“孤儿”一词，通常意味着某个不知晓其父母的小孩。其实，研发孤儿药也需要确认许多扑朔迷离的罕见病致病机理，需要进行多学科、跨领域联合研究，需要更加紧密的患者信息收集、疾病诊断、研发政策扶持和审批机制。此外，孤儿药由于研发成本高昂，导致其售价昂贵，也需要良好的商业保险政策来支付天价的治疗费用。 

　　与常规药品研发相比，孤儿药研发缺乏足够的患者数量来进行研究、施行临床实验，且研发的失败率更高。即便该类药物研发成功，供给患者的人数也相当有限。因此，我们不得不从定价、专利保护期限等多方面保证孤儿药研发者的利益，否则不足以鼓励更多的资金和顶尖人才进入这一领域。事实上，要判断一个国家的医疗发展水平是否领先全球，从罕见病诊断、孤儿药研发等领域就可以窥斑见豹。 

　　国家支持 

　　基于孤儿药研发的高风险现状，各个国家纷纷给予了政策支持。美国是世界上第一个对孤儿药实施特别管理制度的国家。美国食品药品监督管理局在1982年就设立了孤儿药产品开发办公室，并于1983年颁布了孤儿药法案，正式实施针对孤儿药的特殊管理。1985年，日本紧跟美国步伐，开始对孤儿药的研发给予支持，并在1993年制定了《罕见病用药管理制度》，增加了针对孤儿药的管理内容，包括研究的全过程可享受基金资助、减税、优先审批、药品再审查时间延长及国家健康保险支付上的优惠等。2000年，欧洲设立了孤儿药委员会，负责评审作为罕见病治疗、预防和诊断的药物。 

　　虽然目前在中国大陆，仍没有针对孤儿药出台具体法规和设置管理部门，但在不少政府文件中却明确了孤儿药的特殊地位。近期也有媒体报道，2015年即将修订出炉的《药品管理法》及实施条例将加入孤儿药定义等内容，届时孤儿药将可以通过医保、商业医保、大病救助以及慈善组织实现收支平衡，这对患者来说无疑是一大利好。 

　　其实在计划经济时代，中国已经有一些孤儿药产品，例如治疗尿崩症的长效尿崩停和有机磷农药的解毒药氯解磷定等，它们基于当时的定点生产、专门储备、统一配送和定期报废的行政制度而存在。但在市场经济时代，孤儿药反而因为没有政策的扶持，导致药品研发者缺乏生产积极性，国内药企研发孤儿药的热情也因此受到制约。 

　　市场选择 

　　与相对冷落的国内环境相比，近十年来，孤儿药的研发开始成为各大跨国药企的重点研发目标。相关法案的保障、巨大的市场利益驱动和科技人员的不懈努力，造就了海外研发孤儿药的热潮。 

　　一些进口药在无国内临床试验的情况下可以获得条件性批准，利用这一政策优势，国外孤儿药产品进入中国市场的速度越来越快，基本上国内的孤儿药市场都被国外产品垄断。但可惜的是，目前国内孤儿药的评审时间长，发展非常困难。更关键的是，国内市场定价和支付能力可能才是制约国内孤儿药发展的关键，而改变这一窘境显然不是一朝一夕能够做到的。此外，研发者对于孤儿药产品的一些误解也助推了这一局面的形成。 

　　由于单种孤儿药可以适用的患者较少，往往会令大家误以为其经济效益低下，但事实上，除了研发经费高昂和研发难度较大外，孤儿药的生产成本并不一定很高。相反，研发者还可能因此收获巨大的经济效益。美国健赞公司就因研发孤儿药而跻身于全球生物科技公司巨头的行列，而亚历克松和比亚马林等孤儿药的研发公司更是令投资者趋之若鹜。 

　　其实，一个好的孤儿药产品往往能拯救一个濒临破产的海外药企，“逆袭”的故事也在不断精彩上演中。美国食品药品监督管理局为孤儿药物的注册提供了快速通道程序，研发和生产孤儿药的企业还能享有减税及7年市场独占权等优惠政策。而欧盟的孤儿药法案则规定，一旦某种药物被选定为孤儿药，即使该种疾病的患病率或批准时间的条件超出了罕见病定义的门槛，其研发工作依然能获得相应的保护和优待。 

　　开创历史 

　　目前，全球孤儿药研发的一个重要方向是基因治疗研究。据不完全统计，从1989年国际上开展第一例人体基因治疗开始，截止到2015年1月，国际上的基因治疗方案已经超过2100项。 

　　20世纪80年代，美国北卡罗来纳大学教堂山分校基因治疗中心主任Jude Salmuski，率先利用腺相关病毒（Adeno-associated virus， AAV）作为基因治疗载体。Salmuski表示，AAV的几个特性，使得它成为一种相当有效的基因治疗载体。首先，AAV的DNA很少会整合到宿主的基因组中，这减少了基因整合的促癌性突变风险。相反，AAV的潜藏性能，使其可以作为染色体外的DN**段继续存在。此外，AAV对人类是不致病的。 

　　我国的第一个基因治疗临床方案是在1992年，由上海复旦大学薛京伦教授操作的，他开展了两例体外（ex vivo）基因转移治疗血友病B型的临床试验。虽然基因治疗也曾得到过国家863、973等重大科技计划的支持，但由于起步时间较晚，我们与世界领先水平相比，仍处于落后地位，且差距不小。尽管在2003年，中国药监局批准了第一个AAV载体介导的基因治疗药物——AAV2-hFIX注射液，治疗血友病B进入一期临床阶段，不过在此后十多年里，我国再无AAV载体基因治疗进入临床。但在同期，国际AAV载体基因治疗发展却如火如荼，成为研究进展最为迅速的领域。 

　　2013年，欧盟批准了AAV载体基因药物Glybera上市，这一消息无疑是一枚重磅炸弹。Glybera是全球首个上市的基因治疗药物，可以用于治疗一种极其罕见的遗传性疾病——脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）。它利用AAV**了一个功能性的LPL基因，并传递给骨骼肌，从而移除了病毒基因。虽然该药物的市场价格非常高昂（每名患者需要支付125万欧元，约合820万人民币），但由此引起的各路研发者对于孤儿药的关注，却是有目共睹。此后，一系列罕见病基因治疗药物的研发工作纷纷取得突破，将基因治疗带入了新时代，各类孤儿药也如雨后春笋般相继问世。 

　　随着基因测序和诊断技术的飞速发展，人类发现了越来越多的遗传病基因，单基因遗传病是天然的人类疾病模型，而基因治疗则是一种精准的靶向治疗方式。目前，人类已在载体技术、基因表达和替代技术、基因定点纠错技术、基因递送技术等方面取得了巨大进步。如果从单基因遗传病入手，我们甚至可以将此技术扩展应用于其他更为复杂的疾病。 

　　其实，孤儿药的研发与我们每个人都息息相关，即使你的周围没有罕见病患者。如果我们能通过对孤儿药的研发解开人类疾病与健康的奥秘，那么就能将这些技术推广到各类常见病症的研究之中。孤儿药的研发就好比药物研发皇冠上的宝石，而医学水平的进步和提高则得益于对罕见病的认知和不断探索。 

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