盘点 | 糖尿病研究领域近期进展汇总

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1. 研究者发现糖尿病的新潜在治疗靶点

肝葡萄糖摄取（HGU）占食物来源葡萄糖摄取量的三分之一。由受损的HGU引起的餐后血糖水平升高称为餐后高血糖症。在肥胖症和2型糖尿病患者中常观察到餐后高血糖症，它与这些患者较高的心血管并发症和死亡风险紧密相关。尽管HGU损伤的确切机制尚不清楚，但有证据表明它与肝葡萄糖激酶（hepatic glucokinase）和葡萄糖激酶调节蛋白（GKRP）功能失调有关。近日，由日本金泽大学（Kanazawa University）Hiroshi Inoue教授领衔的研究组和东京国家全球健康与医学中心（National Centre for Global Health and Medicine）的合作者们发现sirtuin酶（Sirt2）是其中的关键，它通过修饰GKRP来调节肝葡萄糖激酶。论文发表在《自然》子刊《Nature Communications》上。

之前的研究显示，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）这种辅酶能调控葡萄糖代谢。在本研究中，研究者利用体外敲低实验，鉴定出Sirt2是依赖NAD+，介导HGU损伤的酶。然而，Sirt2并不影响葡萄糖激酶和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase）的基因表达水平，暗示着Sirt2是通过翻译后修饰的机制影响HGU。

在正常细胞中，葡萄糖激酶在低葡萄糖条件下与GKRP结合，在葡萄糖水平升高后两者解离。然而在糖尿病小鼠的细胞中，即使在高葡萄糖浓度下也不会发生解离。研究者发现，过量表达Sirt2能逆转这种现象，Sirt2可以直接结合GKRP，并以NAD+依赖性的方式对其进行脱乙酰化来调节解离过程。在小鼠实验中，研究者发现如果表达一种不能被乙酰化的GKRP就会干扰HGU，这表明GKRP的乙酰化在HGU和维持正常的葡萄糖水平方面有作用。此外，研究者发现NAD+依赖性的Sirt2活性降低，以及依靠Sirt2的GKRP脱乙酰化过程失调，至少部分地促成了肥胖糖尿病小鼠中观察到的HGU缺陷。

这些结果表明，NAD+和Sirt2调节HGU，Sirt2通过对GKRP脱乙酰化起调控作用。该调控过程有潜力成为2型糖尿病和肥胖症的新治疗靶点。

2. 新型胰岛素制剂的临床试验发布顶线结果

Adocia生物医药公司近日宣布了一项1b期临床试验的顶线成果，该试验旨在评估BioChaperone® Combo 75/25（下称BioChaperone）在2型糖尿病患者中采用3种施药剂量时，暴露剂量与药物反应之间的关系。

BioChaperone是混合基础甘精胰岛素（有效成分是Sanofi的Lantus®和礼来公司的Basaglar®）和膳食性赖脯胰岛素（有效成分是礼来公司的Humalog®和Sanofi的Admelog®）的专有配方制剂。BioChaperone技术能将甘精胰岛素溶解在中性pH中，使其能与速效胰岛素类似物相容。

这项研究旨在记录BioChaperone在2型糖尿病患者中的暴露剂量关系。在双盲、随机、四阶段的交叉试验中，32名2型糖尿病患者被随机分配，接受三个剂量之一的BioChaperone（0.6U/kg、0.8U/kg或1.0U/kg），或者单次剂量的Humalog®Mix25TM（0.8U/kg）。试验的主要终点是在三个剂量的BioChaperone组中对总胰岛素暴露剂量和观察到的最高总血浆胰岛素浓度的比例评估。试验达到了两个主要终点，并且在早期、中期和基线阶段评估时所有药代动力学参数都证实了剂量比例关系。次要终点包括总代谢效应（葡萄糖输注速率：GIR）的剂量反应关系以及BioChaperone（0.8U/kg）与Humalog Mix25TM（0.8U/kg）的药效学和药代动力学曲线的比较。所有治疗都耐受良好，没有报导新的或意外的安全性结果，并且在施药部位没有出现需要治疗的局部反应。

“这些强有力的临床结果验证了BioChaperone® Combo75/25在预混胰岛素方面的强大潜力，并有能力与目前唯一获批的胰岛素组合产品Ryzodeg®（诺和诺德）竞争，”Adocia的首席执行官兼董事长Gérard Soula博士评价说：“预混胰岛素在许多高增长糖尿病市场中是主要的胰岛素治疗方法，比如说在中国，预混胰岛素占胰岛素总量的65％左右。我们正在探索BioChaperone® Combo 75/25与制药公司的合作机会，争取携手给市场提供简单但一流，并且价格合理的药品。”

3. 不用采血！新生物传感器能监测体液中的微量葡萄糖

为了给糖尿病患者提供持续不断的血糖监测手段，通过眼泪或汗水来监测血糖水平可能比现有的采血测血糖的方式更可取。近来，研究人员在《ACS Nano》期刊上报导了一种灵活的超薄传感器，这种传感器可以附在隐形眼镜上或腕表背面，用于提供实时的血糖追踪监测。

可穿戴式传感器是日益数字化的世界的一部分，但是市售的传感器通常只能测量每日步数或者心率这些基本的指标，要测量分子水平的健康标志物则颇具挑战性。对于糖尿病患者来说，测量血糖通常是通过分析血液样品来完成的，然而，手指**采血或抽血时的痛苦会阻碍人们持续多次地监测糖尿病。可穿戴式葡萄糖传感器的诞生就是为了解决这个医疗需求，但是它的发展受到多种因素的阻碍：有些设备无法检测出汗水或眼泪中的低水平葡萄糖，有的设备在弯曲时不能正常工作。这些问题被美国加州洛杉矶的研究者Moh Amer博士和Chongwu Zhou教授等研究者解决了：研究人员利用氧化铟（indium oxide）纳米带、葡萄糖氧化酶（enzyme glucose oxidase），天然壳聚糖膜（chitosan film）和单层壁碳纳米管（single-walled carbon nanotubes）构建了一个生物传感器。当测试样品中存在葡萄糖时，葡萄糖会与酶相互作用，引发级联反应，最终产生电信号。测试表明，该设备可以检测到10纳摩尔到1毫摩尔浓度范围内的葡萄糖，其灵敏度足以覆盖糖尿病患者的汗液、唾液和眼泪中典型的葡萄糖水平范围。另外，研究人员还弯曲了这个传感器上百次，这种处理也没有明显影响传感器的表现，展现出能应用于可穿戴设备的巨大潜力。除了葡萄糖持续监测之外，研究人员还建议该传感器也可以用于食品和环境部门的监测。

4. “智能”隐形眼镜监测眼泪的葡萄糖水平

利用可穿戴传感器给患者提供生物指标的实时监测是近年来颇受关注的领域。近日，韩国的研究者在《Science Advances》上发表论文，报导了一种可以监测患者眼泪中葡萄糖水平的柔性隐形眼镜，这种隐形眼镜还能利用镜头显示器提供检测结果，在葡萄糖水平过高时通过关闭微小的嵌入式LED灯来提醒用户。

论文作者表示，他们的隐形眼镜是首个能在柔软的隐形眼镜上显示像素以提供葡萄糖信息的设备。这种策略在将来有可能被用来进行糖尿病前期指标和每日血糖的监测。重要的是，这种策略与目前许多“智能”镜头不同，不需要使用昂贵的材料或脆性部件，那些部分有可能阻碍用户的视野甚至伤害眼睛。并且，那种系统通常还需要庞大的设备来测量来自隐形眼镜传感器的信号。

为了创建一种能够监测葡萄糖水平，并且更柔软、更便于使用、同时还带有无线传输功能的智能隐形眼镜，论文第一作者Jihun Park及同事开发了一种方法，能让眼镜片中包括进有弹性且透明的纳米结构葡萄糖传感器、无线充电回路，以及能够实时报导所测数据的LED像素显示技术，无需额外的测量设备。这个包含天线、整流器和LED像素的系统中的无线显示器组件可利用石墨烯传感器感知葡萄糖水平的变化，同时通过LED像素显示葡萄糖信息。当在泪液中检测到阈值以上的葡萄糖水平之后，该像素将关闭，以此提示佩戴者血糖变化。

研究者们在实验用兔的眼中测试了这个设备，结果显示该传感器可以在无线状态下成功监测到眼泪中的葡萄糖浓度增加。研究者表示，除了葡萄糖监测之外，这个混合系统还可以应用于其他领域，比如用于药物输送的智能设备，增强现实，甚至通过智能手机监测各类生物标志物的APPs。