难治性高血压-请不要忽视原发性醛固酮增多症

　　哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科 陈莉丽

     一、什么是原发性醛固酮增多症

　　原发性醛固酮增多症简称原醛是指由于肾上腺皮质分泌过多的醛固酮，而引起高血压和低血钾的一组临床综合征群，是继发性高血压的一种常见类型。哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌代谢病科陈莉丽

　　以前报告原醛症在轻到中度高血压病人中的患病率小于1%，而且将低血钾作为诊断条件；但目前报告原醛症在高血压人群中的患病率大于10%，在难治性高血压中可能达到40%，而只有50%的腺瘤和17%的增生病人血钾小于3.5mmol//L，所以低血钾作为诊断原醛症的敏感性、特异性和诊断阳性率均很低。

　　与正常及高血浆肾素活性的高血压病人相比，原醛症曾被认为是伴有较低的血管并发症发生率的一种相对良性的高血压，但近年来先后有报道，在原醛症病人中心血管并发症的发生率可高达 14% ～ 35%；蛋白尿的发生在原醛症病人中也多于原发性高血压病人，分别有22．3%～40．1% 和2．7%～9．2%的醛固酮瘤患者发生蛋白尿和慢性肾功能不全。所以及时正确诊断原醛症对于改善病人预后，避免高血压合并症具有重要的意义。

　　二、哪些人群应该进行原醛的筛查

　　主要应该在下列高度怀疑原醛症的病人中进行原醛症的筛查：1血压>160/100mmHg药物抵抗性高血压服用不少于3种降压药物血压仍高于140／90mmHg；高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾；高血压伴有肾上腺意外瘤；有早发高血压或40岁以前发生脑血管意外家族史的高血压病人；原醛症患者一级亲属中的高血压病人。

　　三、原发性醛固酮增多症的临床表现有哪些

　　1. 高血压

　　高血压是原醛患者主要和早期的表现。随着病程进展，血压可逐渐增高，呈中度及重度高血压，且对一般降压药物治疗抵抗。高血压病史久者常引起心脏扩大甚至心力衰竭。

　　2. 低血钾

　　早期患者血钾可正常或在正常低限，仅在使用利尿剂、呕吐、腹泻等情况时出现低血钾。随着疾病进展可表现出持续低血钾，常在3.0mmol/L以下，并出现低血钾相关症状。如肌肉软弱无力或典型的周期性麻痹，常见于下肢，可累及四肢，重者可有呼吸困难。阵发性手足搐搦及肌肉痉挛可见于约1/3的患者。慢性失钾可导致肾损伤，表现为多尿、夜尿增加，在男性，有时易与前列腺炎导致的症状所混淆。低血钾还可致胰岛细胞释放胰岛素减少，引起糖耐量减低，血糖升高。

　　四、原醛症的类型有哪些

　　原醛最常见的两种类型包括肾上腺腺瘤醛固酮瘤及双侧肾上腺皮质增生特发性醛固酮增多症。其他少见的类型包括糖皮质激素可抑制型醛固酮增多症、产生醛固酮的肾上腺癌或异位肿瘤等。既往临床上醛固酮瘤为原醛的主要亚型，但近年来随着采用敏感的ARR比值筛查，多数早期及较轻的原醛得以获得诊断，这些患者多数是特发性醛固酮增多症。

　　1. 肾上腺醛固酮瘤

     女性多见，占原醛的35%左右。以单一腺瘤最为常见，醛固酮瘤体积一般较小，直径多<2.0 cm。手术切除是治疗的主要手段，应行腹腔镜或开腹手术摘除单侧肾上腺瘤。切除肿瘤后大多数患者的高血压可以治愈，治愈率可达70%－90%。

      2、特发性醛固酮增多症

　　特醛症在成人原醛中比例约占原醛总数的60%左右，居第一位，病理特征为双侧肾上腺增生。治疗主要推荐药物治疗，首选的药物是螺内酯。用法：120～240mg/天，服药后血钾多于1～2周、血压4～8周内恢复正常。螺内酯在降低原醛患者血压的同时，还能改善由于高醛固酮血症对心肌和血管的毒性，降低心力衰竭和心肌梗死发生率。其主要的不良反应为男性乳房发育、阳痿、性欲减退，女性月经紊乱。其他药物可选用氨氯吡咪或氨苯蝶啶，钙离子阻断剂、ACEI及ARB等，可用于原醛症患者血压的控制，但无明显拮抗高醛固酮的作用，治疗效果欠佳。

　　五、如何进行原醛症的诊断

　　原醛诊断步骤分三步：①在有原醛高危因素的高血压患者中筛查可能的原醛患者；②进行原醛的确诊试验；③进行原醛的亚型分型及定位诊断。

　　1、筛查试验

　　推荐应用测定醛固酮/肾素活性比值ARR来筛查高血压患者中可疑的原醛症病人，ARR大于20～50应怀疑原醛症，应行进一步检查。

　　测定的准确性是正确诊断的前提，血浆肾素活性和醛固酮的测定对实验室和采血方法的要求较高。血液需要保存在加入酶抑制剂的特殊试管中，而且采血后还需要立即测定或放入冰箱中低温保存。在明确分型时往往还需要不同体位下进行检测。血钾<3mmol/L时可抑制醛固酮水平，因此，应补充血钾至3mmol/L以上再行上述试验较为可靠。许多药物和激素可影响肾素血管紧张素系统的调节，进行检查时尽可能停用所有药物，特别是安体舒通、血管转换酶抑制剂ACEI、血管紧张素受体拮抗剂ARB类降压药及雌激素，应停用4～6周以上，利尿剂、Beta阻滞剂、钙拮抗剂等停用2周。如血压过高，为确保患者安全，可选用α受体阻断剂如盐酸哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪或非二氢吡啶类钙拮抗剂如维拉帕米缓释剂等。以上细节均可能影响测定的准确性，造成误诊或漏诊。所以推荐可疑患者到专科医院进行准确诊疗。

　　2、确诊试验

　　影响血浆醛固酮的因素很多，基础醛固酮水平测定的意义有限。当醛固酮水平升高时， ARR比值升高仅仅是筛查出高度怀疑原醛的患者，确诊尚需要行醛固酮抑制试验以证实醛固酮不适当分泌增多。目前常用的确诊试验包括盐水负荷试验、高钠负荷试验、氟氢可的松抑制试验和卡托普利抑制试验。目前临床上常用的是盐水负荷试验和卡托普利试验。

　　1盐水负荷试验：

　　盐水负荷试验是确诊原醛症的常用检查方法之一。试验方法为患者取卧位，予静脉滴注生理盐水2000ml，4小时内输完，输注前后测定血浆醛固酮。正常人输注盐水后血浆醛固酮水平下降而原醛症者不被抑制。值得注意的是，该试验可加重生化异常，严重低血钾，高血压及充血性心衰患者不宜进行。

　　2卡托普利试验：

　　卡托普利为ACE抑制剂，可降低肾素调节的醛固酮分泌。方法：清晨卧位抽血测醛固酮及PRA，予卡托普利巯甲丙脯酸50mg口服，2小时后予坐位抽血测醛固酮和PRA。正常人服卡托普利后血醛固酮水平降低，通常降低>30%, 或<416pmol/L15 ng/dl，而PRA增加，原醛症患者无明显变化。 该试验敏感性约90%-100%，特异性为50%-80%。

　　3. 原醛病理亚型的确定

      亚型鉴别的主要意义在于根据分型可确定不同的治疗方案。

     1卧立位试验

　　睡眠入睡不要晚于午夜后，次日早晨7:00～9:00取卧位，采集静脉血。直立位：在患者直立位或步行4小时后，再次采血检测。为增加刺激强度也可加用速尿，方法为肌注速尿0.70mg/kg，总量<40mg，立位时间可缩短至2h。试验前后测定血浆肾素活性、血管紧张素II及醛固酮。立位时醛固酮瘤者醛固酮水平大多无明显升高甚至反而下降，而特醛症者醛固酮水平上升明显，并超过正常人。

　　2影像学检查

      B超可显示直径>1.3cm腺瘤，超声检查对于肾上腺较小病变不敏感，仅作为临床常规筛查。高分辨CT可显示直径>0.5cm的腺瘤，特发性醛固酮增多症扫描时可表现为正常或双侧肾上腺弥漫性增大或结节状增生。近年来，随着ARR筛查的应用，更多早期、较轻的原醛症患者被诊断，这些患者中CT检查区别APA和IHA并不准确，此时需结合其他功能试验综合判断。磁共振对肾上腺病变的诊断作用相对较差，因为大部分腺瘤直径不超过1cm，只用于对CT造影剂敏感病人。

　　3双侧肾上脉静脉取血AVS

      近年国内外广泛采用双侧肾上腺静脉分段取血测定醛固酮，以判断体内高醛固酮的来源。如一侧肾上腺静脉醛固酮/皮质醇比值大于对侧4倍以上有意义，证明醛固酮为单侧肾上腺醛固酮/皮质醇比值高的一侧来源，考虑为醛固酮瘤。若双侧均高，两侧相差小于3倍，考虑醛固酮为双侧肾上腺来源。该检查的敏感性95%，特异性100%。肾上腺静脉取血为有创检查手段，应由有经验的医生进行。