自20世纪90年代，慢性乙型肝炎抗病毒治疗以来，慢性乙型肝炎的治疗取得了巨大进展。从治疗的有效性和可行性上讲，现已取得根本性的突破。国内已批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷酸类似物有4种——拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。这些药物大多可以单药或和联合的作用方式达到临床上持续抑制HBV-DNA复制的基本治疗目标。随着长期治疗策略的实施，核苷酸类似物耐药产生的风险加大，同时，随着药物种类及其应用的增加，HBV耐药变异的形式也将增多。事实上，目前临床抗HBV治疗过程中耐药的频出已成为我们必须面对的一个严肃而重要的“临床问题”，而在临床耐药管理过程中耐药管理时间点前移的新观念已逐渐成为病毒学家和临床医师的共识。邯郸市传染病医院肝科刘军英

一、HBV耐药管理的必要性和现实性

十年的核苷酸类似物抗HBV治疗的临床实践已证明其“有效性”、“易行性”、“安全性”，但治疗过程中所出现的“耐药性”已成为影响其长期抗病毒治疗的最大“临床问题”之一。

一旦耐药发生，可能伴随而来的是抗病毒药物的效力丧失，临床出现HBV载量上升，ALT上升，从而影响和改变患者的临床结局。表现为肝炎复发、肝病急性加重、肝硬化，甚至肝衰竭、死亡等；对于肝移植患者，耐药将导致肝移植物发生排斥、肝移植失败。

　　另外，耐药还可能给公共卫生带来极大的危害，核苷类似物耐药突变从理论上讲，可能导致HBsAg“a”决定簇发生变异，使现行乙型肝炎疫苗失去保护能力；同时也存在拉米夫定耐药乙型肝炎病毒株传播的可能，从而改变慢性乙型肝炎的自然史，给慢性乙型肝炎的防治工作造成困难。临床耐药管理的现实具体问题是，当前针对耐药所采取的主要“救援”治疗方法，有可能降低后续治疗药物的疗效，增加其耐药发生的风险，甚至发生所谓“多药耐药性肝炎”，使进一步治疗药物选择受限。

因此，有效地管理核苷酸类似物抗HBV治疗临床耐药，加强监测，有效干预，才能在临床实践中避免或延迟耐药的发生。

二、耐药及耐药变异

耐药是由于HBV对药物发生适应性突变，导致药物抑制病毒作用的敏感度下降，临床的相应表现为被抑制的病毒重新复制HBV重新升高，再次出现肝损害表现ALT重新升高。

　　临床发现，耐药依赖于患者对抗病毒药物治疗的应答，目前抗病毒药物治疗的病毒学应答主要分为：

　　完全应答，指HBV-DNA<60IU/ml300拷贝/ml；

　　非理想应答，指治疗12周时HBV-DNA水平自基线下降＞1log10拷贝/ml，但<2～3log10拷贝/ml；

　　部分应答，指治疗24周时HBV-DNA水平在60～2000IU/ml300～10E4拷贝/ml；

　　不充分应答，指治疗24周时HBV-DNA水平＞2000IU/ml10E4拷贝/ml。

　　三、核苷酸类药物耐药的分子机制及途径

目前上市的核苷酸类似物根据分子结构分为3类：1L-核苷类，以拉米夫定、替比夫定为代表，此外还有处于临床试验阶段的恩曲他滨、克拉夫定等；2无环磷酸盐类，如阿德福韦酯、替诺福韦；3环戊烷/戊烯类，如恩替卡韦。这些药物的作用靶点均为HBV聚合酶的逆转录酶区。药物结构相似所发生的耐药也相似；药物的结构不同，其耐药形成的分子机制不同。HBV耐药突变机制、复制能力、适应能力、复制空间及选择性压力决定其耐药的发生及形式。
四、耐药的管理

　　耐药管理时间点前移——从发生临床耐药时间点前移至发生病毒学突破时间点,再前移至病毒学应答不满意时间点,将来,可能发生耐药时间点最终应前移至治疗起点,即预防耐药管理概念。

　　预测耐药

　　近来,根据评估抗病毒治疗中的早期病毒学应答情况来指导下一步的临床治疗决策,通过调整并优化治疗方案,提高疗效,减少耐药发生。在初始选择抗病毒治疗时就考虑任何减低耐药风险，延缓耐药的发生。

　　早期“救援”治疗

　　已发生耐药患者的“救援”治疗时间点也已前移至仅有病毒学突破,而不是已发生临床耐药生物化学突破的时间点。具体“救援”治疗方案如下：

　　1.LAM耐药

　　加用ADV

　　换用2倍剂量的ETV

　　加用TFV

　　换用Truvada

　　换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α

　　2.ADV耐药

　　加用LAM或LdT或ETV

　　换用Truvada或TFV

　　换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α

　　LdT耐药

　　与LAM-R处理基本相同