口服抗病毒药物上市多年以来，有不少患者出现耐药，包括那些正确使用抗病毒药物或者滥用抗病毒药物的人群。出现病毒耐药的确是一件非常不幸的事情，意味着治疗时间延长，治疗效果变差，出现复发可能性加大；停药时间也延长，花费加大，心里负担肯定也加重。但是出现耐药也不是十分可怕事情，需要正确对待，基本目前药物也还是解决耐药的问题。解决耐药的基本问题，必须了解以下基本知识。郑州大学一附院感染性疾病科余祖江

1、耐药产生的基本原理

        1、种群观念和变异观念   耐药是所有抗病毒药物共同的缺点，不过是高低不同而已。首先要建立乙肝病毒的种群观念，这是什么意思呢？其实乙肝病毒在人体内就像中国人在中国一样，有汉族，回族，藏族等，但都称为中国人。乙肝病毒在体内也有主要种群和次要种群等多种种群，这种种群不同就为口服药耐药就打下基础。

        为什么有这些种群呢，这些都是病毒复制过程中，病毒变异的结果，病毒在体内一天能够复制100亿个以上病毒，这些后代并非都一样，一般情况下，一个乙肝病毒一天可以产生100万个以上的变异病毒，这些变异病毒就有可能含有耐药的变异基因。就像中国俗话说：“龙生龙，凤生凤，老鼠生儿子会打洞”，后代基本一样，都是乙肝病毒；“一母生九子，九子各不同”，后代不一样。这些变异的病毒就形成不同种群，适应不同环境，就像藏族适应高原一样。

       2、耐药方式

         耐药有两种包括预存耐药和获得性耐药。

      预存耐药：指的是抗病毒药还没有使用之前就有的乙肝病毒已经存在耐药基因，但在体内属于次要群体，一般方法检测不到。当我们使用抗病毒药物后，把主要病毒群体消灭后，这些含有耐药基因的次要群体就不断复制，结果发现病毒下去了，又上来了。在LAM 和TBV使用的患者可以经常看见。这类病人出现耐药后，需要加药，原来药不能停掉，因为还需要它继续去控制主要群体的那类病毒。

     获得性耐药：这种耐药变异本身在人体中并不存在，但随着药物使用时间延长，病毒为了生存，病毒就通过不断的变异去适应这个环境，就像达尔文的进化论一样，因此时间延长，变异病毒就逐渐筛选出来，表现出来就是耐药。这种形式在ADV使用过程中最常见，因为ADV起效慢，可以给乙肝病毒足够的时间去变异，去筛选出来；那些服药不规律的人群也可以导致这种耐药出现。

2、耐药产生的条件

   1药物的结构  不同药物的结构不同，产生耐药也不同，与这些抗病毒药的效能，化学结构，药代动力学等密切相关。LAM，TBV都属于L-核苷类，耐药风险大，而ADV属于另一类，耐药风险较小，当然ETV最小，也与耐药基因屏障有关。

  2患者因素有关  服药规律性对耐药形成有很大关系，不规律服药就等于降低抗病毒效能，耐药就会发生；很遗憾是中国是“眼不见为净”，“跟着感觉走”，隔天口服短期看不见耐药，时间一长就会出现。另外合并其他疾病，包括免疫抑制剂使用等也会增加耐药。药物使用不当也是耐药重要原因，例如ADV用于病毒在10的6次方以上的人群。

 3病毒基因组   不同病毒基因组耐药的风险，也是不一样的，如果多重变异的病毒也易发生耐药。

3、如何避免耐药

  1使用强效药物是减少耐药最简单的方法，如ETV,替诺福韦等，但有点贵。

  2联合治疗肯定也是减少耐药的基本方法，目前国际肯定就是LAM+ADV,其他方法如联合干扰素等可以尝试，但缺少高等级询证医学证据。

  3优化治疗，根据路线图治疗或者RGT策略也是减少耐药的重要方法。

  4提高检测手段的灵敏性，也是减少耐药的重要手段，可以做到早发现，早治疗，避免复发。如COMBAS检测HBV DNA 最低可到15IU，灵敏度很高。

4、如何检测耐药

     检测耐药方法有很多种，如侧序方法，SSCP，基因芯片等。我们实验室检测方法是检测HBV DNA基因序列，要求1病毒载量大于5*10的4次方，2停药时间不能超过4个月，3最好当天抽血检测。

5、如何治疗

   根据耐药位点不同选择合适抗病毒药，是治疗耐药的最基本的方法，它有利于选择药物，判断疗效，预测下一步耐药的发生时间。

                                                           未完待续