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第一部分:慢乙肝治疗的关键是抗病毒治疗，长期治疗使安全性成为热点 唐小平：慢性乙型肝炎众所周知是我们国家一个常见慢性的病，慢性乙肝的治疗，也是大家非常关注的一个问题。人类在对慢性乙型肝炎的治疗在没有抗病毒药物治疗之前，我们主要是一些对症治疗的护肝、保肝的治疗。自从第一个抗病毒拉米夫定上市之后，我们就改写了我们乙型肝炎抗病毒治疗的历史。到目前，全世界我们专家们都达成了共识，慢性乙型肝炎的治疗，最关键的是要抗病毒治疗。只要有抗病毒治疗的指征，我们就要尽可能地抗病毒治疗。因为抗病毒治疗，它是治本，就是抑制这个病毒的复制，其他的治疗都是治标。如果能针对治本，能够长期抑制HBV，也就是乙肝病毒的复制，我们可以达到改善肝脏的炎症和坏死，减少或者是延缓其他HBV相关的一些严重肝病的发生。比如说长期抑制病毒以后，炎症和坏死被控制了就不会发生肝硬化，或者是原发性肝癌，最终达到改善后，提高患者生存质量的目的。总的来说一句话，就是抗病毒治疗非常地重要。解放军302医院中西医结合肝病诊疗与研究中心杜宁 翁心华：在病人的关注里面，主要是我这个药比较长期地用，一个长期用的药物最关注的，疗效是一方面，另外一个是安全性。这个病人能够接受下来，能够长期地用下去。 第二部分：拉米夫定是使用时间最长的口服抗病毒药物，其安全性得到了充分地证实 拉米夫定最早进入《国家基本药物报销目录》 翁心华：我觉得非常可喜的是，口服核苷类药物应该受到广大病人的接受，它在治疗上很认可。这个就是说，现在很可喜的一个情况就是说这类药物，以拉米夫定为代表的可能都进了国家的基本用药目录里面来。 唐小平：基本药物的目录，最基本的药物它应该说纳入的一个原则，就是根据一个是，首先就是说它是乙肝治疗，防治必须的药物。另外一个是安全有效，防治必须，价格合理，还有使用方便。拉米夫定具备这么几个优点，首先是有效，第二个是安全，第三个它也是使用比较方便，也是乙肝治疗所必须的。所以遵循这么一个原则，拉米夫定应该说第一个被纳入医保的核苷类似物抗乙肝病毒的一个药物。 拉米夫定上市时间最早，使用患者最多：使用时间最久 翁心华：应该说，慢性肝炎在治疗上，特别是抗病毒治疗，特别是核苷类药物的口服药的问世，应该说是一个非常大的进展。当然，这个进展是以拉米夫定作为一个里程碑 蔡晧东：在治疗乙肝的病人中，拉夫米定还是很安全的。这个药从1995年开始在美国就开始用于乙肝治疗，在我国开始1999年上市，它治疗乙肝的历史都已经长达10多年了，在我国已经有200多万人服用拉夫米定治疗乙肝，在全球就有更多了。在我这里头有许多拉夫米定用药都长达10年之久，在这个漫长的治疗过程中，有一些病人在治疗2年以上就能够达到治疗成功停药的，而且随着治疗的年限的延长，治疗成功的患者会逐年增多，我的最长一例患者，用了拉夫米定到今年11年了，他终于达到了表面抗原清除，而成功停药的结果。 翁心华：我觉得在我们自己普遍的医生感觉里面，觉得拉米夫定在应用这么长的过程里面，大家觉得很少见到有病人觉得因这个药物应用而发生很严重的反应或者副作用。好像从我自己的感觉，或者我邻近的专家里面，听到的这个应该说是很少、很少、很少。所以，我觉得这个应该说是不必顾虑的，应该说是非常安全的药物。 拉米夫定的临床研究证实了安全性 唐小平：拉米夫定它是有众多的临床数据。比如说我们国际上有一个临床研究，对拉米夫定治疗慢乙肝有998例病人，治疗了六年，抑制病毒的效果是非常好，非常满意。这些患者总的来说都是非常安全，没有发现有身体危害和骨髓抑制的倾向。唐小平：4006这个临床试验是一个非常经典的，在拉米夫定上市的一个临床试验，是国际的、多中心的，随机伤亡对照的一个临床试验。三年已经表现出来很好的效果。拉米夫定使用三年，它使慢性乙型肝炎病人出现疾病进展的风险概率降低了55%。使到发生肝癌的风险跟对照组比较降低了51%。拉米夫定治疗的不良反应的发生，跟对照组，也就是说跟安慰剂比较，是相似，相类似。因为有相当一部分参加4006研究的病人在三年治疗以后也没有停药，就继续治疗。治疗到十年的结果，这个疗效就更加显著了。我们给病人做过肝组织活检。在显微镜下来观察肝细胞的炎症或者是纤维化等等，组织学的改变。75%的患者在十年的时候，组织学获得明显的改善。18.8%的病人，原来有不同程度的纤维化，这些纤维化发生了逆转。通过这些年的临床试验也使我们改变了一个观念，我们原来有一个观念，认为纤维化不可逆转，通过这些临床试验，我们有证据表明，纤维化在一定程度上是可以逆转的。另外在血清学的应答方面，有83%的病人经过十年的治疗，在三年以后获得完全应答的病人继续进行治疗，在十年之后，其中83%e抗原消失。在这些e抗原消失的病人里边，有39%出现了e抗体，也就是说实现了这个e抗原血清血转换。血清学转换是我们乙肝治疗疗效评估一个非常重要的指标。十年一直没发生耐药的这些病人，都是百分之百HBV DNA都是阴性的，肝功能正常。从安全性来看，跟三年的安全性一样，十年也没有病人发生严重的毒副作用，没有病人因为毒副作用而停药。所以总的来说，就是说从三年的数据和这十年的数据都表明拉米夫定抗病毒治疗，对于抑制乙肝病毒复制，改善肝脏的功能，改善肝脏的组织学，以及促进e抗原的血清学转换都有很好的疗效。而且十年的数据表明这个药物是非常安全的。 翁心华：像这种情况应该是很值得欣慰的一个情况。但是我们看到这样药物长期应用，而因为药物造成不良反应或者停药的病人是没有，所以这个我觉得这样长的，不管是国际上的材料，不管在我们国内现在已经有的临床试验材料，或者我们现在在众多的医院里面，大家都在普遍地应用这个药物的过程里面，很多医生的感受来看，我觉得这个药物安全性每个医生都是认可的，都是共通的。 拉米夫定适合最广泛的治疗人群 翁心华：提到关于慢乙肝治疗，我们现在认识是越来越多了。过去我们定的是慢性乙肝里面治疗的适应症，我们很清楚，哪个范围。可是说现在来看，我们已经把这个已经瞄准到比较特殊的人群里面去了。 蔡晧东：实际上就是大家特别关心小孩、妊娠妇女，就这些特殊人群的用药问题，在这里头，在这几种药物中，被批准用于12岁以上的儿童只有拉夫米定和阿德福韦，那替比夫定和恩替卡韦都没有被批准儿童应用。在12岁以上的儿童就在全球的研究中也证实应用拉夫米定是非常安全的。 唐小平：总的来说，到目前为止发现它的效果跟成年人的慢性乙肝是一样的。在抑制HBV DNA复制，在改善肝脏功能，肝脏组织学，在e抗原血清学转换等方面，跟成年人是一样的结果。安全性方面，也是到目前为止也还没有发现跟拉米夫定相关的一些严重的毒副作用的发生。 另外，在母婴传播的阻断方面，实际上也有很多很多的医生在用。我们目前乙肝的防治指南里面，一般来说对准备怀孕的妇女，我们不主张给他抗病毒治疗。就是准备怀孕的先不要，或者是生出来以后我们才给他抗病毒治疗。但是由于有些不少的乙肝感染者确实需要抗病毒，这个时候我们在跟病人充分沟通之前的情况下，我们也会给她用一些抗病毒的药物，主要是在妊娠的中后期，给她用上目前来说最安全的拉米夫定。拉米夫定在国外和国内都有大量的临床数据，表明了对母婴传播的阻断方面是非常有效。乙肝的母婴传播阻断最主要的第一个是新生儿出生以后，要立即注射乙肝高效的免疫球蛋白，然后加上乙肝的疫苗，越早越好，这是目前乙肝阻断的最主要的一个方法。在经过这样的阻断以后，大概可以使90%以上乙肝病毒的携带者的孕妇她的小孩可以免遭HBV的感染，但是还有一部分5%到7%左右的孕妇，可能出现宫内的感染，或者在分娩过程中感染，这是乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗没有办法阻断的。所以对于这些孕妇，我们可以推荐用拉米夫定来进行母婴的阻断。实际上，拉米夫定用于母婴阻断有非常大量的一些文献的报道。经过在妊娠中后期使用拉米夫定进行抗病毒治疗，并在新生儿出生后注射高效免疫球蛋白和乙肝疫苗以后，最后使得新生儿的感染率可以降到0%，就是不会发生感染，所以这是非常有效的。 蔡晧东：拉夫米定也是用于治疗艾滋病的，在艾滋病女性治疗中也牵扯到许多艾滋病女性的怀孕问题，艾滋病女性需要怀孕的时候就要服用拉夫米定，在怀孕以后还要持续服用拉夫米定和其他的抗病毒药物来避免艾滋病的母婴传播，而且艾滋病应用拉夫米定的剂量又很大，在艾滋病的早期研究中已经证实拉夫米定是比较安全的，她所生的孩子发生的异常率没有高过普通人群的。 第三部分：SFDA对拉米夫定的不良反应追踪报告管理系统未见到横纹肌溶解症 蔡皓东：就是国家药监局发出的《30号通告》主要就是说，乙肝的抗病毒药拉夫米定和替比夫定要预防它的肌病和横纹肌溶解的不良反应。但是在这个通告里，国家药监局没有把拉夫米定引起横纹肌溶解的原因给分清楚，它就是把拉夫米定中一些因为治疗艾滋病引起横纹肌溶解的病例也归最到乙肝了 唐小平：我前边已经说到了，从我自己治疗艾滋病和乙肝十几年的经验来看，到目前为止我还没有碰到过一例。从拉米夫定98年底上市以来，现在已经治疗乙肝患者已经达到200多万例。从监测的数据来看，目前在国内还没有发现拉米夫定引起横纹肌溶解的报告。应该总体来说，我是对拉米夫定的安全性是有充分的、非常大的信心。我想这个不光是我个人，国内所有的专家都有共识。 第四部分：其他口服抗病毒药物安全性的分析与评价 替比夫定唐小平：目前，在我们国内已经上市的核苷类似物，除了拉米夫定以外，还有替比夫定、阿德福韦和恩替卡韦。总体上来说，核苷类似物总体上应该是安全的，但是在我们使用的过程中，也还是要提醒大家要注意监测。比如说，在替比夫定，它在临床试验和我们的临床实践中都发现有少数病人他在治疗过程中，可能会出现肌酸激酶，就是CK的升高。比如说一部分可能达到七倍，甚至是十倍以上。这些患者我们特别要注意监测。如果是七倍以上或者五倍以上，五到七倍以上，长期观察三个月如果一直都不降，甚至还有升高的趋势，对这些我们可能就要考虑停止使用再进行观察。所以提醒大家，在使用的过程中就要注意监测。 翁心华：这个我觉得在平常里面我们医生都会注意到的，都会问到病人的。比如说，要问到他有没有肌肉没有力气的症状，或者肌肉酸痛的症状，特别是肌肉酸痛，或者特别是肌肉无力的情况，医生是非常重视的。如果听到这个情况以后，我们很快地就会给病人做相关的检查，而且有时候是会调整这个药物，或者是停这个药，或者是换了这个药。这几组药物里面，给我在临床应用的感觉，拉米夫定引起CK升高这个机率是很少的。好像我在随访的病人里面，没有病人很需要去，经常去监测他的CK数字。可是有时候我们在用替比夫定的过程里面，可能需要稍微重视一点这个问题。 唐小平：特别是替比夫定跟这个干扰素使用的时候，特别是跟长效干扰素，国外有报道跟派罗欣使用中，它可以使这个CK升高的更明显，使得发生疾肌甚至肌溶解的概率增加。所以我们不主张它跟干扰素使用。这是专家们已经有共识的。 恩替卡韦蔡晧东：恩替卡韦是治疗乙肝的第3个上市的药物，但是它在前期的动物试验中，在很高的剂量下发现了它有肿瘤发生的情况。在人类的临床试验中和现在我们临床的观察中并没有发现它和肿瘤的确切关系。另外，这个药已经上市了差不多有5年了，在我们临床看它也是很安全的，没有发现明显的，就是引起疾病的报道，但是国外曾经有过它在治疗重症肝病的时候发生了乳酸酸中毒，这个副作用还在医生的观察之中。 阿德福韦唐小平：那么阿德福韦脂总的来说也是很安全的。因为我们用的剂量是在10毫克每天，剂量不大。在研究的时候表明，如果在做临床试验的时候，最开始临床前期的时候，用到30毫克每天，30毫克每天使得肾损害的发生率会高一些。目前我们用到10毫克每天，肾损伤发生率是非常非常地低，不是很高，非常非常地低。30毫克每天的时候，大概肾损害肌酐的升高大概是在8%左右。在10毫克每天应该来说是非常安全的。10毫克每天用一年，肾功能损害百分率基本上是零。如果时间用的长的话，也不会超过3%。而且肌酐升高都是轻度的升高，所以应该说轻度升高，总的来说应该对肾功能影响不是很大。 小结1. 抗病毒要及早治疗，长期治疗，安全治疗2. 目前的口服抗病毒治疗药物总体是安全的3. 首个上市的口服抗病毒药物—拉米夫定的安全性值得信赖。其上市时间最长，至今已经有11年的安全性临床数据和治疗经验，适用人群最广，安全性可靠，被《国家基本药物报销目录》收录4. 慢乙肝患者，包括一些特殊患者，在拉米夫定治疗中都取得了很好的疗效5. 某些口服抗病毒治疗的过程中要注意检测CK，肾功能等，发现不良反应要及时调整治疗方案 |
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