影响乙肝病毒产生耐药的主要因素包括病毒、宿主及药物三方面。就病毒本身而言，乙肝病毒极易发生变异，乙肝病毒变异后的可以逃避抗病毒药物的压力，提高了在身体内的适应能力，因这就是人们常说的所谓“乙肝病毒的耐药性”。首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心金瑞
其次，就药物因素来说，与药物的化学结构、抗病毒作用的强度、药代动力学屏障及病毒耐药所需要变异的位点数有关。通常耐药所需要病毒变异的位点数越多越不容易耐药。药代动力学屏障主要指抗病毒药物抑制病毒所需最低的药物浓度与服用该药后血药浓度的谷浓度之间的差值，差值越大、药代学屏障越高、越不容易发生耐药。在某些情况下，通过提高血药浓度可提高药代动力学屏障，因而可提高抗病毒疗效、减少耐药的发生。
第三个就是宿主因素。如患者个体服药后吸收程度、进入体内后磷酸化的程度、患者用药的依从性及身体的免疫状态等都会影响耐药的发生

　　自从15年前，第一个抗乙肝病毒的核苷类药物“拉米夫定”上市以来，已有大量的乙型肝炎患者接受过核苷酸类似物的抗病毒治疗，不规范的用药屡见不鲜，如对于乙肝病毒携带者不合理的抗病毒治疗、在治疗中盲目减量或隔天服药、随意停药或见“好”就收、盲目追“新”或私自换药，这些均极易造成病毒耐药变异，严重影响抗病毒治疗的疗效。