乙肝疫苗接种是预防和控制乙肝流行最有效的手段，在预防和控制乙肝流行方面具有重要意义。但在疫苗应用过程中，仍存在一些问题，如:乙肝疫苗的保护期限有多久，是否需要加强接种，疫苗接种后无或弱应答的原因及处理措施如何，等。本文从疫苗因素、机体包括免疫、遗传、个体因素和接种因素等分析乙肝疫苗接种后无应答发生的原因。中山大学附属第三医院感染性疾病科林潮双

　　1疫苗因素

　　1.1 疫苗类型：来源不同的重组乙肝疫苗抗原表达系统、糖基化程度和表面蛋白结构不同，其抗-HBs的阳转率也不同。

　　 

　　1.2疫苗剂量：抗原必须有一定的量才能刺激机体引起免疫应答，疫苗含抗原蛋白多，其抗原性越强，疫苗的剂量大，抗-HBs阳转率亦高，维持时间亦长。每剂20μg的免疫效果已得到充分肯定。但并不是剂量越高免疫效果越好，过高剂量与过低剂量都可引起免疫耐受而导致无、弱应答。

　　 

　　2机体因素

　　2.1免疫因素：无应答者体内的免疫应答发生异常，不能介导正常细胞免疫应答的形成。

　　2.2遗传因素：人类主要组织相容性复合体关联的免疫应答基因可能控制对乙肝疫苗接种的应答。乙肝疫苗无应答与遗传因素关系的研究，各地研究结果的差异提示不同种族、地区的人群可能有不同的基因调控着无应答的发生。

　　2.3 个体因素

　　2.3.1 年龄和性别：人类对HBsAg的免疫反应与年龄有关，一般随着年龄的增长，对HBV疫苗的反应性减弱，应答率逐渐下降。新生儿免疫应答率最高，其次为儿童。年龄在40岁以上者血清抗体阳转率和抗体滴度较低，>50岁人群抗-HBs阳转率仅为75.3%，甚至更低。60岁以上老人应答最差，抗体阳转率只有45%左右。

　　不同性别对HBV疫苗的应答率及抗-HBs GMT也有影响, 一般认为女性抗体阳转率和抗体滴度高于男性，产生这种差别的机制还不清楚。

　　2.3.2 体重：早产儿是潜在的无应答者。早产儿免疫系统发育未成熟使免疫细胞和免疫分子活性降低、数量减少或比例失调，引起对乙肝疫苗无应答的发生。重度肥胖者无应答的危险是体重正常者的13.3倍。

　　2.3.3潜在HBV感染或HBV的变异：接种疫苗前已发生HBV隐匿性感染血清学检测HBsAg阴性，而血清或肝组织中PCR检测HBV DNA阳性，是免疫失败的重要原因之一。我国人群中约有3%的HBV感染者检测HBsAg阴性，这些人虽然已感染了乙肝病毒，由于其HBsAg量很少，用一般血清学检测手段不能检出，但常常抗-HBc阳性，提示既往感染过乙肝病毒，有必要使用敏感试剂检测HBV-DNA。

　　2.3.4 婴儿母亲HBV的感染状况：宫内感染乙肝病毒是导致乙肝疫苗免疫失败的重要原因。有HBV家族史者对HBV疫苗无或弱反应率高，抗-HBs消失快、再感染可能性大。HBsAg和HBeAg双阳性母亲，HBV传染性高，常导致其婴儿免疫失败。抗-HBs阳性母亲胎盘中抗体滴度高, 对其婴儿接种乙肝疫苗则有增强应答的作用。

　　2.3.5  免疫功能低下：疫苗接种后是否产生抗体，与机体本身的免疫状况关系密切。人类免疫缺陷病毒感染者、慢性肾病血液透析患者机体免疫功能紊乱，对HBV疫苗的反应率明显降低。其他导致免疫功能低下的情况如营养不良、恶性肿瘤、肠道蠕虫感染、糖尿病等、肾移植或肝移植后长期使用免疫抑制剂、放射线治疗等，都会降低机体对乙肝疫苗的应答能力。 

　　2.3.6  不良习惯：不良嗜好也会影响免疫效果，如长期大量吸烟、吸毒、酗酒者，免疫功能常受到损害，都可能影响疫苗应答。香烟中的尼古丁可致慢性周围血管的收缩，延迟了接种疫苗的吸收，且有损机体免疫系统，导致疫苗免疫应答低下。

　　 

　　3接种因素

　　3.1 接种部位、途径：乙肝疫苗接种部位以上臂三角肌最佳，效果优于臀部。这是因为上臂三角肌肌肉发达，皮下脂肪层薄。而臀部的脂肪层厚，疫苗接种后抗原未达到臀肌而仅在脂肪层中，延缓进入血循环，从而影响疫苗与巨噬细胞的接触和淋巴细胞的反应，不能将抗原提呈给免疫活性细胞；同时，抗原在脂肪中存在时间长，可因酶的作用而变性。

　　3.2 接种方案：WHO推荐的0，1，6月方案为目前全球HBV疫苗应用最早、最广泛的方案，主要用于新生儿。但该方案间隔时间长、抗-HBs出现晚，对某些人群具有一定的局限性。近年来，针对不同人群的HB免疫，一些国家和地区采用不同方案。0，1，2月方案抗-HBs阳转率出现早，于接种第1针后3-4月抗-HBs阳转率即达最高，GMT达峰值，对高危人群，包括HBsAg和HBeAg双阳性母亲所生的婴儿，采用0，1，2，12月4针免疫程序最佳。0，7，21天方案较其他方案抗-HBs阳转出现更早，GMT达峰值更快，但远期维持保护时间如何有待进一步的研究。