定期检查是慢性乙肝管理的基础和关键

          首都医科大学附属北京佑安医院 肝病内科专家组 陈义森

1.乙肝病毒感染的特点决定了必须要定期检查、长期随访

　 乙型肝炎是一种比较复杂的疾病，给患者的生活带来了巨大的痛苦和负担。全球约4亿人受乙肝病毒HBV感染困扰，几乎全部的围生期母婴传播感染者和50%的1-5岁感染者成为慢性。而慢性HBV感染是一种多样和可变化的动态过程，可以从非活动的携带状态进展到慢性乙型肝炎、以致肝硬化、肝癌；可以在HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，或者在非活动性携带状态数年或几十年之后，发生“HBeAg阴性慢性乙型肝炎”；甚至在HBsAg消失后的“HBsAg阴性期”，肝脏内仍可检测到HBV DNA；如果HBsAg消失之前已经发生肝硬化，患者仍有发生肝癌的风险。由于被感染肝细胞核内共价闭合环状DNA持续存在，慢性HBV感染目前还不能完全根除，这就决定了长期随访的必要性。首都医科大学附属北京佑安医院肝病科陈义森

2.高危人群的检查

慢性HBV感染者所有的一级亲属和性伴侣，以及有过修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中意外暴露、共用剃须刀和牙刷者，都应检测HBV血清标志物。如这些标志物阴性，应接种乙肝疫苗。

3. 慢性HBV感染者的评估

1肝病严重程度的评估：生化指标包括谷草转氨酶AST 和ALT、γ-谷氨酰转肽酶GGT、碱性磷酸酶、胆红素、及血清白蛋白和球蛋白，血细胞计数和凝血酶原时间，以及肝脏超声包括评估纤维化的程度。

2HBV DNA检查。

3系统检查慢性肝病的其它病因，包括合并HDV、HCV和/或HIV感染、酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病。

4必要时肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度，以判定是否开始治疗。

4.治疗时机的选择

 1HBeAg阳性、HBV DNA 高、ALT持续正常至少每3个月检测一次，并最少1年以上、无肝病证据并且无肝癌或肝硬化家族史的患者，不需要立即治疗。但必须至少每3-6个月随访一次。年龄大于30岁和/或有肝癌或肝硬化家族史的这些患者应考虑肝活检或甚至治疗。

2HBeAg阴性、HBV DNA小于20000 IU/ml、ALT持续正常、无肝病证据并且无肝癌或肝硬化家族史的患者，不需要立即肝活检或治疗。但必须密切随访，每3个月检测一次ALT，每6-12个月检测一次HBV DNA，并至少3年以上。在3年之后，如同所有的非活动性慢性HBV携带者一样，应终身随访。

 3ALT大于2倍正常上限和血清HBV DNA大于20000 IU/ml的HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，可以开始治疗。

 4可检测到HBV DNA的代偿期肝硬化患者，必须考虑抗病毒治疗；可检测到HBV DNA的失代偿期肝硬化患者，需要紧急予以核苷酸类似物抗病毒治疗。

  5.监测治疗效果和药物不良反应

   1聚乙二醇干扰素治疗的患者，应每月检测全血细胞计数和血清ALT水平，每3个月检测TSH、每3-6个月检测HBeAg、抗HBe、HBsAg及血清HBV DNA水平，并根据应答指导治疗RGT策略。

聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性肝炎24周时，若HBsAg 下降至＜1500IU/ml，则其实现HBsAg 转阴的可能性很大，应鼓励患者继续治疗至48周，对治疗48周发生HBeAg 血清学转换且HBsAg 定量持续明显下降至250 IU/ml 以下者，可延长治疗至72周或更长以争取HBsAg 清除；若HBsAg 下降至1500~20000 IU/ml，可鼓励患者延长治疗时间；若HBsAg ＞20000IU/ml，治疗获得应答的可能性很小，应换用或联合应用核苷酸类似物治疗。

聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阴性肝炎时，若治疗24周HBsAg定量下降＞1 log10 IU/mL，继续治疗至48周。对其中治疗48周HBsAg定量仍＞10 IU/mL、但HBsAg定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周。若治疗24周时HBsAg定量下降≤1 log10 IU/mLl，应换用或联合应用核苷酸类似物治疗。若治疗48周时HBsAg 定量＜10IU/ml ，80%可出现持久的病毒学应答；相反，在治疗48周时 HBsAg 仍大于5000IU/ml患者中，无人出现持久的病毒学应答 。

2核苷酸类似物治疗的患者，除了常规监测肝功能、肾功能、AFP、肝B超等项外，应每6个月检测HBsAg、HBeAg和抗HBe、每3-6个月检测HBV DNA，还应同时监测肌酶和血磷。

处理核苷酸类似物“耐药”问题的关键，除了根据病情选择强效低耐药率的药物外，最重要的就是定期复查。HBV DNA下降至低于10–15 IU/ml可以避免耐药。监测中如果发现应答不佳或“病毒学突破”，就要及早调整。

核苷酸类似物经肾脏代谢，所有患者均应评估基线时肾脏风险，并在治疗第1年每间隔3个月、之后在无恶化的情况下每6个月监测一次。

HBsAg 定量检测对核苷酸类似物治疗应答的预测也有一定意义。如拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝研究中提示，在治疗结束时HBsAg 定量≤100 IU/ml且下降幅度＞1 log10的患者，在停药12个月的时候，DNA都维持在低水平HBVDNA≤200 IU/ml，即持久 病 毒 学 应 答阳性预测值100%；相反，如果在结束治疗时，HBsAg 定量＞100 IU/ml 且下降幅度≤1 log10，那么所有患者在停药随访12个月后，都出现了复发阴性预测值100%；若停药时HBsAg 定量≤100 IU/ml 或者下降幅度＞1 log10，有一半患者出现持久应答。有人在替比夫定研究中观察到，治疗第１年血清ＨＢｓＡｇ定量下降＞１ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ者，强烈预测将来会发生ＨＢｓＡｇ清除，ＨＢｓＡｇ定量下降＞２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ患者中大部分发生了ＨＢｓＡｇ血清学转换。还有报道指出，替诺福韦治疗第24周HBsAg 下降＞1 log10 IU/ml ，能有效预测第4 年时清除HBsAg 阳性预测值45% ，阴性预测值97%。