我国《慢性乙型肝炎防治指南》中强调指出：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除乙型肝炎病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生。从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。在这里我们主要谈一谈抗乙肝病毒治疗药物，只有选择了适合的抗病毒治疗药物才能达到预期的效果。烟台市传染病医院肝病科刘祥忠

　　目前公认的抗乙肝病毒药物主要有两类：干扰素类和核苷类似物。具体药物介绍如下：

　　一．干扰素Interferon IFN

　　学者AlickIsaacs和Jeanlindenman发现细胞与病毒一起培养后能产生一种可溶性因子，该因子能“干扰”病毒感染新的细胞，此因子称为干扰素。干扰素为目前抗肝炎病毒的有效药物，但对HBV的完全应答率30%~40%。随着分子生物学和单克隆技术的发展，干扰素的种类日益增多，疗效有所提高，不良反应减少。根据疾病与病情选择不同种类干扰素与治疗方案将有抑制病毒复制，减轻肝脏炎症，进而阻止慢性肝病向终末期肝硬化的隐匿性进展。

　　干扰素根据其来源不同分为人白细胞干扰素，人纤维母细胞干扰素，人类淋巴细胞干扰素， IFN-a、 IFN-β为Ⅰ型干扰素，IFN-γ为Ⅱ型干扰素。根据制备方法不同分为天然干扰素和基因工程重组干扰素，后者产量大、纯度高、不良反应小、可满足临床应用的需要。

　　IFN-a抗病毒作用最强，其可分为多种亚型：a-1a、 a-2a 、a-1b、 a-2b 。 IFN-γ主要作用为抗肿瘤增殖，对病毒感染也有效。IFN-γ具有抑制病毒复制、抑制细胞分裂及免疫调节作用。组合干扰素对Ⅰ型干扰素受体亲和力增强，较IFN-a有更强的激活NK细胞、抗病毒和抗增殖活性，如聚乙烯乙二醇干扰素，为长效干扰素，每周给药一次，副作用减少，疗效及耐受性提高。乙型肝炎治疗推荐方案为：IFN-a 3~5MU ，每周三次，4~6个月。部分应答者可延长疗程至12个月。约40%的慢性乙型肝炎病人可获得完全应答。完全应答的指标是谷丙转氨酶正常，HBV-DNA阴性，HbeAg阴性，抗-HBe阳转。完全应答并不意味着病毒彻底消除，10%～20%的患者在1年内病情可再活动，对再活动或复发病人再次给予IFN-a治疗，仍然有良好效果。使用干扰素要严格掌握适应症，在HbeAg阳性或阴性伴有谷丙转氨酶升高时才可能达较好的效果。

　　二．抗HBV的核苷类似物

　　 
HBV属于DNA病毒，核苷类似物在体内磷酸化生成三磷酸核苷类似物，具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，并与核苷酸竞争掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，从而达到抑制病毒复制的作用。目前已批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物主要有以下4种。

　　1．拉米夫定是2 ’3 ’双脱氧3 硫代胞嘧啶，是对胞嘧啶核苷的糖基进行2 ’3 ’双脱氧，3 ’硫杂环核糖衍生物

　　对天然核糖β-D 呋喃糖进行了两个方面的改造：①将天核糖的糖苷键由β-D 型改造为β-L 构型；②将核糖3 ’的C 原子由S 取代变成杂环核糖，并脱2 ’3 ’位的羟基。拉米夫定有l 和d ，临床应用的拉米夫定是β-L 或β-L 型，其不良反应低而疗效高。拉米夫定是1998年第一个被美国FDA 批准用于治疗CHB 的药物，结构式是拉米夫定作为链终止剂，靶向作用HBV 的逆转录酶，在细胞内磷酸化为三磷酸酯作为活性药物，结合在HBV DNA 链3 ’端。拉米夫定具有很强的抑制病毒复制能力。已进行的3项研究评估了应用拉米夫定100mg/d的疗效。入选标准：HBsAg阳性≥6个月，存在HBV复制，持续ALT水平升高和或经肝穿证实有慢性炎症的乙肝患者。拉米夫定组有55% 56%的患者出现肝组织学改善而对照组为25% 26%。前者血清转换率为15% 17%，而对照组为4% 13%。两组间ALT复常率差异更大。拉米夫定组大多数患者在治疗早期HBV DNA水平即可在最低检测值以下。但长期用药会导致HBV 的YMDD 区发生变异，产生耐药性。国内随机对照临床研究表明，口服100mg/d拉米夫定可明显抑制HBV DNA 水平，HBeAg 血清转换率随治疗时间延长而提高，治疗1 、2 、3 、4 和5 年后HBeAg 血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。治疗前ALT 水平较高者，一般HBeAg 血清转换率也较高。长期治疗可以减轻肝脏炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床研究表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC 发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。

　　随用药时间的延长，患者发生病毒耐药变异的比例增高，从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBVDNA 和ALT 水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。

　　2．替比夫定

　　是L-脱氧胸腺嘧啶核苷Telbivudine

　　其与天然核苷的区别是天然脱氧胸腺嘧啶核苷为β-D 构型，而替比夫定为β-L 构型，所以具有与天然脱氧胸苷完全相反的构型。用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。替比夫定抑制乙肝病毒复制的机制是：在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物—腺苷，腺苷的细胞内半衰期为14小时。替比夫定5’-腺苷通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5’ -腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通过整和到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA链延长终止，从而抑制乙肝病毒的复制。 迄今为止规模最大的慢性乙肝治疗药物的全球性多中心随机双盲对照试验—GLOBE研究纳入了1367例患者，其中373例为中国患者。GLOBE研究的主要疗效终点是一年的治疗应答，复合终点包括病毒学抑制和肝脏疾病标志物改善或乙肝病毒e抗原消失。对于HBeAg阳性患者，替比夫定获得的治疗应答率在统计学上显著优于拉比夫定，而一年的治疗应答对于HBeAg阴性患者两种治疗相似。中国的Ⅲ期临床研究覆盖了北京、上海和广州等18家医院。第1年的研究结果显示，替比夫定对中国慢性乙肝患者的疗效和安全性良好，并与GLOBE研究结果十分接近。在病毒耐药率方面：国内1年的数据，替比夫定为5%，拉米夫定为11%；国外的数据，治疗1年的耐药率为3%，2年为21%～25%。病毒耐药与治疗24周时的疗效密切相关，80%的耐药病人在治疗24周时HBV DNA＞103拷贝/毫升；而24周时HBV DNA检测不到的病人2%～4%的病人发生耐药。临床试验数据显示，替比夫定治疗的病人中8.4%的患者发生肌酸激酶升高，而拉米夫定组只有3%。医生有必要提醒使用此药的患者，注意检测肌酸激酶，如果发现此酶升高，要停止剧烈体育运动，注意休息。另外，建议不要与降酯药同时服用。

　　3．阿德福韦酯

　　阿德福韦为无环腺苷的单磷酸酯。其本身为核苷单磷酸，可绕过第一步磷酸化，常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤，影响药物的效果。阿德福韦在细胞内由细胞激酶逐步磷酸化为其活性代谢物阿德福韦二磷酸，后者为HBV DNA聚合酶/逆转录酶正常底物dATP 竞争性抑制剂及DNA 链终止剂。阿德福韦具有抗疱疹病毒、逆转录病毒及嗜肝DNA 病毒的广谱抗病毒活性。 阿德福韦是第一个新型膦酸核苷类抗HBV 药物，阿德福韦是开环核苷酸类药，由于带有负电荷的磷酸基，不利于穿透被病毒感染的宿主细胞内。为遮盖磷酸基的负电荷，增加药物的脂溶性，制成前药阿德福韦二新戊酸酯。该前药进入细胞后迅速被酯酶水解出阿德福韦。后者经二磷酸活化变成活化形式，抑制病毒RNA 逆转录酶。阿德福韦长期治疗的结果有2个大型的安慰剂对照临床试验评估了阿德福韦的有效性和安全性，并与安慰剂进行比较。在两项试验中,患者分别接受阿德福韦或安慰剂，每日一次，疗程48周。与安慰剂组相比,阿德福韦组的患者无论HBeAg阳性或HBeAg阴性，均显示出肝组织学、病毒学、血清学和生化指标的改善。HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者，服用阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制，应用1 、2 和3 年后的HBV DNA 转阴率分别为28%、45%和56%，HBeAg 血清学转换率分别为12%、29%和43%，其耐药发生率分别为0 、1.6%和3.1%，治疗HBeAg 阴性者1 、2 和3 年后的耐药发生率分别为0 、3.0%和5.9%～11%。临床试验中阿德福韦组肝组织学改善率为53% 64%，安慰剂组为25% 35%。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但10mg/d 剂量对肾功能影响较小，10mg/d，治疗48 ～96 周，约有2%～3%患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg/dL 。因此，应用阿德福韦酯的患者，应定期监测血肌酐和血磷。

　　4．恩替卡韦是脱氧鸟苷衍生物，甲烯碳环鸟苷。

　　药物滥用已成为全球性问题，由此产生的耐药也成为越来越严重的挑战。ETV不仅有较强的抗病毒能力，长期应用耐药的发生率也极低。

　　药效学：ETV为环戊基鸟嘌呤核苷衍生物，ETV 在细胞内易被细胞激酶逐步磷酸化为其活性代谢物恩替卡韦三磷，后者为HBV DNA 聚合酶/逆转录酶正常底物dGTP 竞争性抑制剂及DNA 链终止剂，所以ETV 的作用靶点是HBV DNA 聚合酶，通过抑制该酶，从而抑制前基因RNA 逆转录复制HBV DNA负链，进而抑制正链的合成，以阻断HBV DNA 的装配和延伸。临床试验表明，ETV 不仅有较强的抗病毒能力，长期应用耐药的发生率也极低。其他相关的研究显示，ETV 是很有希望的新型核苷类抗病毒药物，对肝细胞内cccDNA 有直接抑制作用，可有效地治疗慢性乙型肝炎。在细胞试验中,对拉米夫定耐药病毒株，ETV 的表型敏感性降低8～30 倍。在动物实验中，经3 年用药，均未看到此药对HBV 聚合酶产生ETV 耐药性。在临床上，未用过核苷类药物病人中，96 周治疗未检查到ETV 基因型和表型耐药性。ETV 适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT 持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。ETV 是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ/Ⅲ期临床研究表明，成人口服0.5mg/d 能有效抑制HBV DNA 复制，疗效优于拉米夫定；Ⅲ期临床研究表明，对发生YMDD 变异者将剂量提高至1mg/d 能有效抑制HBVDNA 复制。对初治患者治疗1 年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD 变异患者治疗1 年时的耐药发生率为5.8%。口服吸收迅速，0.5～1.5h 达到峰浓度，1 次/d 连续给药6～10d 后达到稳态浓度。与此药有关的不良反应有头痛、疲劳、头晕和恶心。与拉米夫定组情况相似。

　　恩替卡韦长期治疗的结果在核苷类药物治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性慢乙肝患者的研究中，以肝组织学改善为主要终点应答，次要终点应答为病毒载量降低、ALT复常，恩替卡韦的疗效明显优于拉米夫定。恩替卡韦组肝组织学改善率：70% 72%，拉米夫定组：61% 62%。两组血清转换率相似。对从未应用过核苷类似物的慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗96周，未出现耐药变异迹象。恩替卡韦对拉米夫定治疗引起的不同突变株的敏感性有不同程度的下降。对拉米夫定耐药的慢乙肝患者，用恩替卡韦治疗48周，耐药发生率为5.8%，明显低于拉米夫定。耐药基因屏障与恩替卡韦治疗核苷类药物初治病人4年耐药分析研究已完成。4年多的随访显示恩替卡韦对核苷类初治病人具有很高的耐药基因屏障，初治病人因HBV基因变异造成病毒学突破，从而导致对恩替卡韦耐药的比率为0.8%，而拉米夫定失效病人为39%。初治病人耐药率低主要有2个原因：恩替卡韦强有力的抗病毒能力可使HBV DNA 的复制被抑制到一定程度，新的突变就无法产生。高耐药基因屏障：HBV基因需至少同时存在3个位点的变异，才会出现对恩替卡韦的耐药。如M204V、L180M和T184、S202或M250。由于拉米夫定失效病人已存在M204V和L180M位点变异，故基因屏障作用被减弱。

　　三.结语

　　慢性乙型肝炎可导致肝病进展和肝癌发生。成功的抗病毒治疗可以改善肝纤维化的程度，降低肝纤维化和肝癌的发生率，从而延长患者的生存期。目前上市的抗病毒药物疗效仍不十分满意，部分病人抗病毒疗效不佳，长期用药可存在病毒耐药问题等。但目前部分循证医学资料提示在适宜时机选择适宜药物，部分患者可达到非常满意疗效，因此应该对慢性乙肝继续作长期的研究，以增强对患者和病毒间相互关系的认识，进一步寻求新的治疗方法和药物。