帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。其最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

那么，帕金森病该如何预防呢？很多研究表明，吸烟、***摄入、更高的血尿酸水平、体力活动、布洛芬及其他常见药物的使用等都与帕金森病风险下降有关。预防性因素包括：

烟草

一些前瞻性观察性研究报告，吸烟者以及无吸烟者的帕金森病风险较低。这些研究结果显示，随着吸烟时间以及戒烟者戒烟时间的增加，帕金森病风险可下降高达70%。两者之间的关联强度、明显的剂量反应以及多变量调整分析的稳健性都使已知的帕金森病混杂危险因素不太可能解释这一风险下降。此外，同卵双生人群中所显示的吸烟与帕金森病之间的负相关关系使基因遗传的解释也变得不太可能。虽然这些研究都不能提供无懈可击的证据，但烟草使用降低帕金森病风险的证据越来越受到人们的关注。

尼古丁在某些帕金森病动物模型中具有神经保护作用，其潜在的治疗效果正在一项纳入早期帕金森病患者的随机试验中进行观察，但其他烟草成分尚不能被排除。

咖啡和***

一些前瞻性队列研究表明，咖啡饮用者的帕金森病风险低于非饮用者，这似乎是由于***的摄入。男性人群中的这一关联强度高于女性，可能是因为***与绝经后妇女的激素之间存在相互作用。***摄入与帕金森病风险下降之间的关联存在于未使用绝经后激素的女性中，而在激素使用者中无该关联。不过***与激素的相互作用在NIH-AARP队列研究中未被证实。咖啡或***摄入与帕金森病风险之间的负相关关系存在于芬兰的纵向研究和新加坡研究中。总体而言，***摄入与帕金森病风险下降相关的证据比较充分，但其与性激素的可能相互作用以及计量反应关系仍不明确。

***的神经保护作用在帕金森病实验室模型中也有记录，其在雄性小鼠中的作用强于雌性小鼠。虽然***是咖啡中最可能的神经保护成分，但其他成分（如咖啡醇）可能也有些影响。低剂量***对冻结步态、运动迟缓或强直有症状获益。更多选择性A2A受体拮抗剂（如伊曲茶碱和tozadenant）在临床试验中能为左旋多巴治疗的帕金森病患者提供症状获益。考虑到***的安全性较好及其预防帕金森病常见并发症的效果，如抑郁症，其在不经常喝咖啡人群中的潜在神经保护作用值得进一步研究。

绿茶和红茶

喝茶者的帕金森病风险低于不喝茶者，不过这一关联在不喝咖啡者中更明显。在一项新加坡的队列研究中，喝红茶与帕金森病风险下降相关（RR=0・29 最高 vs最低三分位组, 95% CI 0・13–0・67; P值趋势=0・0006），绿茶则没有。由于在调整了总***摄入后该关联仍持续存在，因此作者总结道，红茶成分（而不是***）可能是导致帕金森病风险下降的原因。这是初步的研究结果——似乎与表明绿茶成分如表儿茶素和表没食子儿茶素具有保护作用的早期实验研究相矛盾——尚需进一步证实。

尿酸

帕金森病相关细胞研究和啮齿动物模型实验室研究已经提供证据表明尿酸可预防多巴胺能神经元变性。由于氧化应激被认为在帕金森病发病机制中发挥作用，因此研究者认为高尿酸水平与帕金森病风险降低相关。HAAS队列研究发现，基线血尿酸与之后30年帕金森病的发生率之间存在负相关（RR0・6, 95% CI 0・4–1・0最高vs最低三分位组）。这些发现受到鹿特丹研究和HPFS研究的支持。在HPFS研究中，血尿酸水平最高四分位组的帕金森病风险比最低四分位组低55%。此外，这一关联不受年龄、BMI、吸烟、***摄入及其他生活方式（身体锻炼和饮酒）的影响。2007年的一项荟萃分析也显示，高血尿酸水平者的帕金森病风险显著更低。

一些最近的前瞻性队列研究提供了进一步的证据表明，血尿酸是帕金森病的一个（相反）危险因素，尤其是在男性人群中。两项独立的前瞻性研究显示，帕金森病风险在伴有痛风的人群中也较低。在PRECEPT和DATATOP研究中，达到主要研究终点的危险比——即残疾进展需要多巴胺能治疗——随着血尿酸水平的增加而下降（PRECEPT研究 p<0・0001和DATATOP研究p=0・002）。在DATATOP研究中，血尿酸水平在没有补充维生素E的参与者中可高度预测临床发生率的下降，但在补充维生素E（2000 IU /d）的人群中则不能。

既往基于人群的研究发现，SLC2A9改变与血尿酸水平显著相关。而与更低血尿酸水平相关的SLC2A9等位基因也与疾病临床快速进展具有相关性。一项2期随机双盲试验显示，肌酐在增加早期帕金森病患者的血清和CSF尿酸水平方面通常较安全、耐受性好且有效。一项在早期帕金森病患者中进行的3期试验（NCT02642393）正在评估利用肌酐增加尿酸水平是否是帕金森病的一个潜在疾病修饰疗法。值得注意的是，初步结果显示，高尿酸水平在预防和治疗其他神经退行性疾病中也可能有效，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化。

体力活动

体力活动和帕金森病风险之间的负相关关系首次在护士健康研究和HPFS中报告，之后又在另外5项纵向研究中证实。这些研究的混合结果显示经常进行中度或充足的体力活动与帕金森病风险下降34%相关（95% CI 22–43）。晚年帕金森病风险与高中和大学期间或35～39岁体力活动具有强烈的负相关。体力活动具有神经保护作用，帕金森病动物模型的实验结果也支持这样的解释，其可能的机制包括血尿酸水平增加、神经元营养因子（如BDNF）释放量升高，上调PGC1α以及控制多巴胺代谢。体力活动对帕金森病患者的益处是也目前备受关注研究领域，包括随机试验。

非甾体抗炎药（NSAIDs）

抗炎药物通过抑制小神经胶质细胞的炎症前反应可以延迟或预防临床帕金森病的发生。在首个评估NSAIDs预防或延迟帕金森病发生的前瞻性研究中，定期使用NSAIDs（定义为≥2次/周）者的帕金森病风险较非使用者低45%。在CPS-II队列研究中，布洛芬使用者的帕金森病风险更低，但使用其他NSAIDs的人群并无变化。类似的结果也出现在护士健康研究和HPFS队列研究的扩展分析中。在一项荟萃分析中，定期使用布洛芬与帕金森病风险下降27%相关（p<0・0001），而与其他NSAIDs相关。在常用的NSAIDs中，布洛芬与阿尔茨海默病风险下降之间的关联也最为密切，在阿尔茨海默病动物模型中还可降低淀粉样蛋白β42水平。因此，布洛芬在帕金森病和其他神经退行性疾病中的潜在神经保护作用值得进一步的关注。

钙通道阻滞剂

虽然没有令人信服的证据表明高动脉压与帕金森病风险之间的关联，但一些研究（不是全部）表明二氢砒啶类钙通道阻滞剂的使用与帕金森病风险下降相关（RR 范围 0・64–0・77）。由于似乎合理的机制以及帕金森病动物模型结果显示钙拮抗剂具有保护作用，因此伊拉地平正在包括早期帕金森病患者的3期试验中进行研究（NCT02168842）。

他汀类药物

他汀类药物具有抗炎和免疫调节作用，对帕金森病患者有益，但也会降低血浆中辅酶Q10浓度。辅酶Q10是线粒体呼吸链的基本组成且具有抗氧化作用。虽然高剂量辅酶Q10对早期帕金森病患者的益处不大，但降低辅酶Q10肯定是有害的。评估他汀使用对帕金森病风险影响的流行病学研究结果混杂。一些基于处方记录的研究没有发现该关联，相比之下，有些研究发现辛伐他汀的使用与PD风险成负相关，该结果由一项荟萃分析和一项台湾研究支持。

然而，在ARIC研究中他汀使用者的帕金森病风险增加（RR 2・4），这一显著的不良影响归因于血胆固醇的下降，在这个队列中血胆固醇与帕金森病风险成负相关。这些结果仅基于56例帕金森病事件，因此应谨慎解读。总体而言，他汀使用或血胆固醇浓度与帕金森病风险之间的关联尚不明确。目前一项2期试验正在观察辛伐他汀对帕金森病的潜在治疗作用。

黄酮类物质

HPFS研究报告，黄酮类物质的摄入与帕金森病风险之间存在负相关关联（RR 0・60, 95% CI 0・43–0・83; p<0・001最高vs最低五分位摄入组），但在护士健康研究中未发现该关联。这一结果尚未在其他队列中进行研究。

膳食模式

在HPFS和护士健康研究中，所谓的明智的饮食模式以多摄入水果、蔬菜和鱼类为特征，与帕金森病风险下降相关（RR 0・78 最高vs最低五分位组, p=0・04）。类似的结果也出现在相同队列中替代的健康饮食组（RR 0・70, p=0・01）。这些结果需要在独立研究中进行证实。

彻底观察饮食和帕金森病风险之间的关联需要对大型人群的饮食和营养状况进行广泛评估并校正。很少有研究能达到这些标准。很多研究都是基于单一饮食模式评估来预测帕金森病风险，不能排除多种相关营养物的影响。因此，主要饮食组成与帕金森病风险之间的关联仍不确定。

总 结

在过去的10年里，很多纵向研究已经确定了若干帕金森病危险因素，包括一些可以靶向降低帕金森病风险或减缓其进展的因素。虽然表明因果关系的证据不足，但有充足的证据表明体力活动以及可论证的证据表明适度剂量的***可用于帕金森病的一级预防。治疗帕金森病的最佳策略主要基于随机试验结果，包括尿酸水平、***、尼古丁、他汀、伊拉地平和体力活动。尚需进一步的研究来阐明烟草其他组成、布洛芬和饮食因素在帕金森病发病机制和进展中的作用。