研究人员的这一新发现在线发表在《美国国家科学院会议记录》杂志12月第一期上。

在美国，三阴性乳腺癌占大约20%比例的所有乳腺发病，30%非洲裔美国人乳腺癌患者是三阴性乳腺癌。除了对于化学治疗的抵抗，三阴性乳腺癌被认为 包含大量的乳腺癌干细胞，这些细胞造成癌症复发和产生肿瘤转移，导致癌症病人的死亡。之前的研究揭示三阴性乳腺癌细胞在许多基因活动方面呈现出明显的增 长，而这些基因活动被认为受到缺氧诱导因子(HIF)的控制。考虑到过去这些研究结果，Gregg Semenza, M.D., Ph.D领导的研究团队决定测试是否缺氧诱导因子(HIF)抑制剂能够增加化疗的疗效。

“我们的研究显示化学治疗打开缺氧诱导因子(HIF)，同时缺氧诱导因子(HIF)增加了乳腺癌干细胞的存活，为了阻止癌症复发和转移，这些癌细胞 必须被杀死，”约翰霍普金斯医院内科教授(约翰霍普金斯Kimmel癌症中心专家) Semenza,说，“好的消息是我们现在已经有药物可以阻断缺氧诱导因子(HIF)的活动。”

通过在试验室中培养三阴性乳腺癌细胞，用化疗药物紫杉醇对其经行处理，观察缺氧诱导因子(HIF)的水平。四天以后，缺氧诱导因子(HIF)的蛋白 质和活动水平均有所增加，在存活的细胞中，乳腺癌干细胞的比例也有所增加。当博士后研究员Semenza博士领导的团队，从基因水平上改变癌细胞使其具有 较少的阻断缺氧诱导因子(HIF)，癌症干细胞立即不在受到保护，在化疗药物作用下死去。这表明缺氧诱导因子(HIF)是癌症干细胞使紫杉醇类药物无效的 原因所在，Semenza说。

在分子水平上，该团队发现缺氧诱导因子(HIF)增加干细胞存活的一个途径是通过增加蛋白质—多药耐药蛋白1(MDR1)的水平而实现的，这种蛋白 像一个水泵一样把化疗药物从癌细胞中排出。然而，当三阴性乳腺癌的细胞被给予紫杉醇同时加入缺氧诱导因子(HIF)抑制剂时，多药耐药蛋白1(MDR1) 水平随即下降。

在小鼠试验中，小鼠被移植入三阴性乳腺癌细胞，以地高辛（一种强心剂）和紫杉醇治疗比单纯使用紫杉醇单药，可以多减小30%的肿瘤体积。这种联合治 疗也可以降低乳腺癌干细胞数目和多药耐药蛋白1(MDR1)的水平。使用地高辛与另一种化疗药物吉西他滨(gemcitabine)联用，结果是三周内肿 瘤体积减小为零，并且在治疗结束时也能够阻断立即复发，而使用单药吉西他滨最后依然会复发。

对于患者数据库的分析显示在接受化疗的三阴性乳腺癌女性中，那些肿瘤组织中缺氧诱导因子(HIF)活动水平高的患者比那些缺氧诱导因子(HIF)活 动水平低的患者更容易死于乳腺癌。Samanta指出缺氧诱导因子(HIF)抑制剂地高辛已经被美国食品药品监督管理局批准为用于治疗心脏衰竭。一些其他 的缺氧诱导因子(HIF)抑制剂类药物也已经被确认，并正在对癌症患者进行临床试验。如果这些研究团队的临床试验工作证明这种多药联用方法可行。研究人员 认为潜在的对化疗无应答的患者在治疗之前能够被识别出，同时能够给予这些患者更加有效的联合治疗方案。