流行病学孝感市中医院外科雷华涛

　　西方年轻乳腺癌概况
　 　近年来，全球年轻乳腺癌的发病率虽无显著增长，但绝对人数略有上升。布林顿Brinton等报告，根据监测、流行病学与最终结果SEER数据库的统计， 美国<40岁女性罹患乳腺癌的例数从1992-1995年的6460例增长至2000-2004年的8270例，其中浸润性癌的例数从5751例增 长至7255例表1。美国癌症学会估计，2005年＜40岁的女性新发乳腺癌的比率占所有年龄发病率的4.1%浸润性癌9510例，占4.5%；原位癌 1600例，占2.7%；死亡1110例，占2.7%。且＜40岁乳腺癌患者的5年生存率低于40岁以上发病者82%对89%。根据马加德Maggard 等的报告，＜35岁年轻乳腺癌患者的5年生存率更低，仅为74.3%。
　　在美国等西方国家，尽管在＞40岁女性中，白人乳腺癌的发病率较黑人 高，但与此相反，在＜40岁的女性中，黑人的发病率明显高于白人16.8例/10万人对15.1例/10万人。这两种人群存在着显著的交叉cross- over现象，而年轻黑人女性乳腺癌患者的预后也较白人女性差，可能与黑人中BRCA1/BRCA2基因突变率较高及多次分娩后短时期增加乳腺癌患病风险 有关。

亚洲及我国年轻乳腺癌现况
　　亚洲人群的乳腺癌发病率显著低于欧美等西方国家，但年轻乳腺癌患者的比例则明显高于西方，约占亚洲所有乳腺癌患者的9.5%～12%。
　 　虽然中国的乳腺癌发病率较全球低，约为20例/10万人，但中国香港、上海等经济较发达地区的发病率却逐年上升。其中，中国香港已成为仅次于新加坡的亚 洲第二位乳腺癌高发地区。邝Kwong等报告，在2003-2006年间，中国香港地区＜40岁乳腺癌约占总发病人群的17%。在复旦大学附属肿瘤医 院，1990-2004年间＜40岁的乳腺癌患者数占所有患者的16.4%。我国大陆年轻乳腺癌发病率较高的地区也集中在北京、上海、天津等经济较发达地 区。以上海为例，上世纪七八十年代的数据显示，上海市女性乳腺癌发病率约为13例/10万人，但时至2000年仅35～39岁女性人群的乳腺癌发病率就达 到34例/10万人。范蕾等报告，根据上海市区疾病控制中心的统计，1990-2007年间上海市＜40岁乳腺癌患者比例占上海市乳腺癌发病总数的 10%～20%，与上世纪八九十年代统计的数字相比，基本保持稳定表2。
　　近年来，乳腺癌的死亡率随着早期诊断技术和治疗手段的改善而明显降低。但上海疾病控制中心提供的数据显示，上世纪七十年代初至九十年代末，上海市＜40岁乳腺癌的死亡率始终稳定在7例/10万人左右，并未显示出明显的下降趋势。

　　发病特点

　　年轻乳腺癌人群往往具有较年长者更晚的TNM分期、更高的组织学核分级、更高的BRCA1/2基因突变率等特点，而其较低的激素受体阳性率，也意味着有更少的内分泌治疗获益。

　　TNM分期较晚
　 　多数回顾性研究表明，年轻乳腺癌患者首次确诊时的TNM分期较晚，即肿瘤直径较大、淋巴结转移数目较多、远处转移的可能性大，而这些因素也被列入乳腺癌 预后最重要的指标之列。我国的研究也表明，在＜40岁的女性患者中，Ⅱ期患者的比例明显高于＞40岁的患者，这提示年轻乳腺癌的诊断率有待进一步提高。

　　病理特征不良
　 　年轻乳腺癌的术后病理显示，浸润性癌及组织分化差者比例较高，其中分级为Ⅲ级者约占总数的2/3以上。同时，在年轻的乳腺癌患者中，激素受体阴性者的比 例较高，无论雌激素受体还是孕激素受体，其阳性率低于较年长的乳腺癌患者，且有显著差异。另有研究显示，淋巴结阴性且激素受体阳性的年轻乳腺癌患者较年长 者有着更高的复发风险和相对较差的预后。

　　基因突变率较高
　　目前多数报道认为，人表皮生长因子受体2HER2/neu基因高表达在不同年龄段乳腺癌患者中的比例并无显著差异，而Ki-67、P53高表达在年轻乳腺癌患者中较多见，且具有显著差异。
　 　皮特Peto、罗布森Robson等报告的乳腺癌基因检测显示，在年轻乳腺癌患者中，BRCA1/BRCA2突变者占15%～30%。齐布尔斯基夫 Cybulskif等近来发现，CHEK2基因与乳腺癌的低龄化及多中心发病相关，其与BRCA2同时发生突变对家族性乳腺癌的发病也具有预测意义。上述 的基因突变往往与乳腺癌发病低龄化及年轻乳腺癌的低组织分化、高复发风险存在密切联系。

　　预后不良
　　有研究表明，对于＜45岁 的乳腺癌患者，首次诊断乳腺癌时年龄每减小1岁，乳腺癌的死亡风险将增加5%。大多数研究显示，对于临床分期相同的两组乳腺癌患者，年轻患者的5年、10 年生存率都较年长患者低。其可能的原因包括两个：一是与年长乳腺癌患者相比，年轻患者具有更高危的生物学特性；二是年轻乳腺癌患者对综合治疗，包括化疗、 放疗和内分泌治疗的反应性较差。

　　危险因素
　　乳腺癌的发病率日益走高，与很多因素有关。在年轻乳腺癌患者中，最重要的危险因素 非遗传因素莫属。德博克De Bock等发现了以家族史为重要依据的年轻乳腺癌预测模型，其中包括4点危险因素：①在一代亲属中至少有两例乳腺癌患者；②在50岁以下一代或二代亲属中 至少有两例女性乳腺癌患者；③在40岁以下一代或二代亲属中至少有1例乳腺癌患者；④双侧乳腺癌患者的亲属。女性若具有两项以上危险因素，其在30岁时患 乳腺癌的危险比不具有这些危险因素者高10.62倍，40岁时高4.56倍。
　　乳腺癌的其他高危因素在年轻乳腺癌中同样具有意义，如初潮年龄 早、首胎生育年龄大、吸烟和肥胖等。日益增加的工作压力可使女性体内激素水平失调，影响乳腺细胞的正常代谢。此外，不良的生活习惯、环境污染的加剧也对乳 腺癌的发病有影响。最近研究表明，我国日益增加的甜腻饮食方式也会增加乳腺癌的患病风险。然而最近也有研究发现，我们通常所认为的乳腺癌高危因素，如肥 胖、首胎生育年龄大，在年轻乳腺癌中可能抵消其他危险因素所带来的罹患乳腺癌的危险，显然须进行进一步的研究。
　　迄今为止，对于年轻乳腺癌发病危险因素的前瞻性研究还非常有限，年轻患者对综合治疗的低反应性使得其治疗策略也尚未达成令人满意的共识。因此，针对年轻乳腺癌发病及综合治疗的研究迫在眉睫。

争议与挑战--年轻乳腺癌保乳治疗的若干问题

　 　对于年轻女性乳腺癌患者，我们应追求对局部有长期较好控制的保乳治疗，应在与患者充分沟通的前提下，合理制定治疗方案。对乳腺癌保乳手术的局部复发应主 要通过初始治疗中对乳腺癌病灶局部的处理和术后辅助治疗加以控制，即合理选择适合保乳人群，除外多中心或多灶性病变；保证术中切缘阴性；术后乳腺放疗对瘤 床进行加量照射；根据辅助治疗指南进行术后辅助化疗和内分泌治疗；坚持长期随访，早期发现局部复发并进行治疗。
　　我国女性乳腺癌的发病特点与西方有所不同，其中之一是发病高峰年龄前移，在40岁后已出现乳腺癌发病率的增加。根据WHO关于青年的定义，45岁以下属于青年人群，因此，我国有相当一部分青年乳腺癌人群，她们有着更为积极的社会生活状态，对自身形象的要求也更高。
　　20世纪90年代以来，随着对乳腺癌认识的不断深入以及一系列大型前瞻性随机对照临床研究证实，保乳手术加术后放疗与传统改良根治术的疗效相近，保乳治疗已逐渐被医师和患者所接受。

　　保乳治疗的适应证及禁忌证

　 　目前，对保乳治疗的适应证尚存在分歧，美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组NSABPB06试验将保乳治疗的适应证界定为：肿瘤最大直径≤4 cm；肿瘤局限于乳房或仅累及同侧淋巴结；肿物可活动；肿物与皮肤、胸肌等无粘连；肿瘤与乳房比例适中，肿物切除后外观可接受。由于东方女性乳房普遍偏 小，我们认为在采取保乳治疗时，肿物的最大直径不应超过3 cm。
　　虽然各肿瘤中心对保乳治疗适应证的界定有所差异，但对禁忌证基本上已达成共 识。2008年，《美国国立综合癌症网络NCCN乳腺癌临床实践指南》对保乳治疗的禁忌证进行了总结：绝对禁忌证包括既往乳腺或胸壁放疗、妊娠期间放疗、 钼靶提示弥漫的可疑或恶性钙化、病灶广泛且无法通过单一切口的局部切除达到切缘阴性和良好外形以及病理证实切缘阳性；相对禁忌证包括累及皮肤的活动性结缔 组织病、肿瘤＞5 cm、灶状阳性切缘、已知存在BRCA1/2突变的绝经前妇女以及≤35岁的年轻女性。值得我们重视的一点是，该指南把年龄≤35岁的年轻女性列入保乳的 相对禁忌人群，虽然有研究者认为，保乳治疗对于该人群的意义更为重要，但年轻女性乳腺癌有其自身特点，对这部分人群选择保乳治疗仍须谨慎。

　　年轻乳腺癌的特点

　　年轻乳腺癌有其自身的特点，如肿瘤偏大、雌/孕激素受体多为阴性、组织分化差、腋窝淋巴结受累及脉管受侵犯的风险高以及容易携带乳腺癌易感基因BRCA1/2的突变等。
　 　年轻女性乳腺癌难于早期发现，患者就诊时往往肿物偏大，保乳术后局部复发风险相对增高。难于早期发现的原因可能包括致密型乳腺钼靶X线的诊断率不高、对 年轻女性缺乏定期有效的乳腺癌筛查等。有研究提示，乳腺超声和磁共振成像MRI可早期发现年轻乳腺癌，并可了解肿瘤浸润范围以及是否存在多中心或多灶性病 变，有助于判断患者是否适合接受保乳治疗。对于年轻乳腺癌患者，在保乳手术前应进行充分的乳腺影像学检查，评估肿瘤大小，除外多中心病灶，并设计手术切除 腺体的范围。乳腺MRI可对保乳手术的决策起到很好的辅助作用。
　　乳腺癌发病年龄越小往往提示存在携带乳腺癌易感基因的可能性越大。BRCA1 基因突变携带者40岁以前罹患乳腺癌的风险是20%，70岁前的风险是80%。对于存在BRCA1或BRCA2基因突变的年轻乳腺癌患者，因考虑到以后残 余乳腺和对侧乳腺癌复发或新发的风险，可行患侧乳腺癌改良根治手术、对侧预防性乳房单纯切除联合乳房再造。从治疗和预防乳腺癌的角度来说，这种治疗方法可 能比保乳手术更为合适。

　　保乳治疗后的局部复发问题

　　有研究提示，年轻女性乳腺癌患 者保乳治疗后往往有较长的生存时间，但每增加1年生存时间，乳腺癌局部复发的风险累计增加1%，这提示我们须重视年轻女性乳腺癌保乳术后的局部复发问题。 保乳治疗的目的是提高患者的生活质量，但如果在保乳治疗的同时须面临较高的局部复发风险时，则须慎重考虑是否选择保乳治疗。
　　年轻女性乳腺癌保 乳术后的局部复发高危因素除了肿瘤自身特点外，还与治疗因素相关。其中一个治疗因素是外科手术，包括手术范围、切缘状况和外科医生的熟练程度。充分且恰当 的外科切除范围是降低保乳术后局部复发的基础。保乳手术乳腺切除术式包括肿物切除、区段切除和象限切除等。象限切除范围较大，局部复发的风险最低，但术后 乳腺外观差；肿物切除虽对乳房外形影响最小，但术后乳腺局部复发风险有所增加。因此恰当的区段切除可较好地平衡局部外科根治和术后美容效果。
　　对年轻乳腺癌患者行区段切除至少应保证2 cm的安全边界，术中冰冻病理检查确保切缘阴性。韦罗内西Veronesi
　 　等的研究表明，保乳手术切缘阳性患者的局部复发风险是阴性患者的1倍17.4%对8.6%。一项荷兰研究发现，40岁以下乳腺癌患者接受保乳手术后，切 缘阳性者10年局部复发率高达58%，而切缘阴性者10年局部复发率为15%，表明对年轻乳腺癌患者行保乳手术时应务必保证切缘阴性，否则局部复发的风险 会大大增加。
　　另一个影响局部复发的治疗因素是术后的综合治疗。放疗作为保乳治疗的重要组成部分，其作用在多项大型临床试验中得到证实，保乳术 后的全乳放疗已作为规范写入各种指南。由于年轻乳腺癌患者局部复发的风险高于老年患者，因此放疗作为局部控制的重要手段对年轻患者不可或缺。欧洲癌症研究 与治疗组织EORTC22881/10882试验对5569例Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者保乳术后局部复发情况进行了研究，中位随访5.1年的结果显示，与40 岁以上患者相比，40岁以下乳腺癌患者局部复发率明显增加，而对瘤床进行加量照射可将40岁以下患者的局部复发率从20%降至10%。目前保乳术后的放疗 主要采用三维适形及调强技术，从而使对靶区的照射更均匀、对周围组织的影响更小。
　　乳腺癌作为全身性疾病，术后的全身治疗如化疗、内分泌治疗的 作用日益凸显，对降低乳腺癌保乳术后局部复发风险亦有重要作用。EORTC 10854试验纳入2795例乳腺癌患者，将其随机分为单纯保乳手术组和保乳手术联合术后36小时内CAF环磷酰胺+多柔比星+5-氟尿嘧啶化疗1周期 组，结果发现，年龄＜43岁是局部复发的独立危险因素，联合1周期化疗后年龄＜43岁的患者局部复发风险大大降低。对于受体阳性的年轻女性乳腺癌患者，5 年内分泌治疗可降低全身转移或局部复发的风险。

　　保乳治疗后的心理关注

　　对年轻女性 保乳手术前及术后随访中的心理变化不应忽视。尤其须指出的是，患者接受保乳术后第一个月的心理状态如焦虑、压抑、对自我情感的控制等都优于接受乳房切除的 患者。但随着时间的延长，保乳患者往往会因局部复发的风险而产生焦虑，此时更须专业医生给予指导，使患者在生理和心理上得到全面的康复。