2011版NCCN乳腺癌指南更新解读

　　2011乳腺癌临床实践指南NCCN中国版 2011-04-10 美国国家综合癌症网络-中国版山东省肿瘤防治研究院肿瘤内科刘景洲

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　　更新1  地诺单抗用于预防骨相关事件  
       地诺单抗Denosumab是靶向核因子κB受体活化因子RANK配体的完全人源化单克隆抗体。 Stopeck等发表于2010年《美国临床肿瘤学杂志JCO》上的一项随机分组临床试验比较了地诺单抗和唑来膦酸在延缓或预防乳腺癌骨转移患者骨相关事件SREs方面的效果。研究入组患者被随机给予地诺单抗120 mg皮下注射和安慰剂静脉滴注治疗1026例或唑来膦酸4 mg静脉滴注根据肌酐清除率调整剂量和安慰剂皮下注射治疗1020例，每4周1次。主要研究终点为至首次SRE定义为病理性骨折、骨放疗或骨手术、或脊髓压迫时间。    结果显示，地诺单抗组至首次SRE时间以及至首次和后续多次 SRE时间均显著优于唑来膦酸组。地诺单抗组骨转换标志物下降更明显。两组总生存期OS、疾病进展时间、不良事件AEs发生率和严重AEs发生率相似表1。唑来膦酸组肾毒性相关AEs和急性期反应发生率较高；地诺单抗组低钙血症发生率较高，下颌骨坏死发生率较低地诺单抗组2.0% vs. 唑来膦酸组1.4%，P=0.39。

　　
       对于乳腺癌骨转移患者，地诺单抗在延迟或预防SREs方面优于唑来膦酸，且耐受性良好。由于皮下注射方便，而且治疗期间无需监测肾功能，地诺单抗为骨转移患者提供了新的治疗选择。    根据以上研究结果，新版指南建议对乳腺癌骨转移患者使用地诺单抗、唑来膦酸或帕米膦酸预防SRE。

更新2  Eribulin用于治疗晚期乳腺癌  

       甲磺酸艾日布林Eribulin Mesylate 是大田软海绵素的合成类似物，可阻断微管蛋白多聚体的形成。    2010年ASCO年会上报道了EMBRACE研究的结果。这是一项开放性、随机分组的Ⅲ期临床试验，主要研究终点为OS。研究入组762例既往经多程治疗后失败的局部晚期或转移性乳腺癌患者，按2：1的比例随机分入接受艾日布林治疗组508例或按医生选择的治疗组TPC组，254例。    结果显示，艾日布林组和TPC组有效率分别为12%和5%P＝0.002，临床获益率分别为23%和17%，中位PFS分别为3.7个月和2.2个月HR=0.87，P＝0.14，中位OS分别为13.12个月和10.65个月HR=0.81，P=0.041，1年OS率分别为53.9%与43.7%。    据此，美国FDA于2010年11月15日批准艾日布林上市，其适应证包括：用于之前针对转移性肿瘤至少用过两个方案化疗的转移性乳腺癌患者的治疗。之前治疗包括在辅助或转移阶段用过一种蒽环类和一种紫杉类药物。2011版NCCN指南也将其列入治疗晚期乳腺癌的单药之一。

更新3   CYP 2D6能否预测TAM疗效或毒性？

       他莫昔芬TAM经过细胞色素P450 2D6酶CYP 2D6代谢为活性产物4－羟－N－去甲基他莫昔芬Endoxifen。Big－198试验的探索性研究等试图回答CYP 2D6基因多态性引起TAM代谢程度的改变是否会影响TAM的疗效或毒性，然而现有研究结果互相矛盾，尚不清楚该基因型是否能够预测TAM的疗效或毒性，因此，新版指南对此保持沉默，不推荐常规检测CYP 2D6。

更新4 转移灶ER、PR、HER2重新检测

        既往的一些研究结果提示，乳腺癌转移灶的ER、PR和HER2可发生改变。ER阳性转为阴性的比例为21%～31%、ER阴性转为阳性的比例为8%～60%，HER2发生改变的比例为3%～8%。因此，新版指南建议，对ER/PR和HER2状态未知、原发灶检测结果阴性或没有过度表达的肿瘤，需要考虑重新活检予以确认表2。

　　

更新5  部分SLND阳性乳腺癌可不行ALND               

       ACOSOG Z0011试验是一项对前哨淋巴结活检SLND阳性的临床T1~2N0M0期乳腺癌患者，比较进一步接受腋窝淋巴结清扫ALND与不做进一步外科处理的随机分组临床试验。中位随访6.3年的结果显示，ALND组420例和SLND组436例的肿瘤局部区域复发率分别为4.1%和2.8%P=0.11。无局部区域复发生存率、无病生存率和OS率均无显著差异。    有关SLND阴性是否应做进一步的ALND，目前仅有上述一项随机分组临床试验，该试验结果提示：对临床上LN阴性、T1~T2病变、前哨淋巴结转移数目<3个以及接受保乳手术和全乳房照射的患者，与单纯前哨淋巴结活检相比，全腋窝淋巴结清扫的并发症增加，但并未降低局部区域复发率，OS也无显著差异。基于这一研究结果，新版指南增加了“对经选择的SLND阳性乳腺癌患者，可能不必行ALND”的建议。

其他更新  

　　
晚期患者贝伐珠单抗治疗推荐：虽然美国FDA撤销了贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌的适应证，但NCCN指南专家组基于E2100试验的主要研究终点及其长期随访结果，仍然建议保留贝伐珠单抗联合紫杉醇作为晚期乳腺癌的治疗方案之一。

HER2阳性小肿瘤0.6~1.0 cm的辅助治疗：2011版NCCN指南建议对肿瘤直径≥1cm的患者给予曲妥珠单抗辅助治疗，新版指南基于一些回顾性研究结果，建议对肿瘤直径0.6~1.0 cm的患者考虑辅助曲妥珠单抗治疗。

放疗：增加对选择性患者考虑进行部分乳房照射PBI 推荐中，放疗范围在锁骨上区域的基础上增加“锁骨下区域”。即≥4个阳性腋窝淋巴结→化疗后行胸壁1类+锁骨下和锁骨上区域放疗。可以考虑内乳淋巴结放疗3类；1~3个阳性腋窝淋巴结→强烈考虑化疗后行胸壁+锁骨下和锁骨上区域放疗；如要进行放疗，可以考虑内乳淋巴结放疗3类；腋窝淋巴结阴性但肿瘤>5 cm或切缘阳性→考虑行胸壁±锁骨下和锁骨上淋巴结放疗。可以考虑内乳淋巴结放疗3类。