氯吡格雷 (clopidogrel) 是心血管疾病中广泛用于抗血小板的药物。目前对氯吡格雷抵抗的机制尚未十分明确，根据其药物代谢及作用途径，定位于以下几个“节点”：（1）药物剂量因素；（2）肠道吸收环节；（3）肝脏代谢环节；（4）抗血小板作用环节；（5）血小板基础活性等。由前三个“节点”异常所致的抵抗现象，因其直接导致了氯吡格雷活性代谢产物的药物浓度降低，因此可称为“药代动力学抵抗”，第四个“节点”所致的抵抗因与药效相关而被称为“药效动力学抵抗”，第五个节点因血小板基础活性过高所致，与药物作用无关，因此又被称为“非药物因素抵抗”或“假性抵抗”

氯吡格雷的药代动力学

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氯吡格雷是一个噻吩并吡啶前体药物, 在经过肠道吸收, 其中有 ABCB1 参与。约有 85% 氯吡格雷经酯酶 CES1 水解成无活性的羧酸衍生物, 仅 15% 经过肝药酶的两步氧化作用转化成活性硫醇代谢物。在活化过程中, 第一步经 CYP2C19、 CYP1A2 和 CYP2B6 催化代谢为 2- 氧- 氯吡格雷 (2-oxoclopidogrel), 第二步经 CYP2C19、 CYP1A2、 CYP2B6、 CYP2C9、 CYP3A4 和 CYP3A5 等催化生成活性硫醇代谢物, 其中 CYP2C19 在氯吡格雷活化作用中占有主要作用。最近发现 PON1 对第二步 2- 氧- 氯吡格雷活化也有作用。氯吡格雷代谢物有多种异构体, 其中 H4 为主要活性代谢物 (Clopi-H4), 其半衰期 0.5~ 1.2 h。活性代谢物可选择性不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷受体 P2Y12 结合, 减少 ADP 结合位点, 阻断 ADP 对腺苷环化酶的抑制作用, 促进 cAMP 舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化, 抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白 GPⅡb/ Ⅲa 受体结合及继发的 ADP 介导的糖蛋白 GPⅡb/ Ⅲa 复合物的活化, 抑制血小板的聚集。

发现氯吡格雷抵抗

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除患者使用使用氯吡格雷后，血栓时间再次发生，怀疑患者可能出现氯吡格雷抵抗外，现在氯吡格雷可以通过检测服用氯吡格雷后的血小板功能来反映其作用的强度。

2010年JACC上发表的专家共识[1]中列举了各种血小板功能的检测方法，目前国内医院开展的主要有以下两种：

1、血小板聚集试验

通过加入血小板聚集诱导剂（ADP、花生四烯酸AA），绘制血小板聚集曲线，计算血小板聚集率。该方法简便易行，但影响因素多，重复性较差。

2、血栓弹力图

血栓弹力图是反映血液凝固动态变化全过程的指标，可定量检测ADP、AA激活的血小板聚集对血凝块形成的作用，计算血小板抑制率。

既往的研究证实，个体对氯吡格雷的反应差异较大，有近10%的患者可出现氯吡格雷抵抗，而这也确与心血管事件的发生相关。但各研究中对于低反应性或抵抗的定义并不相同。有的将血小板聚集率≥70%（即血小板抑制率≤30%）定义为低反应性，有的则为50%，并无统一标准。因检测方法的不统一、标准不统一，血小板高聚集率、低抑制率只能作为氯吡格雷抵抗的提示，并不能据此指导临床治疗

2012年AHA的UA/NSTEMI指南中，对于ACS或PCI术后患者行血小板功能检测为IIb类推荐，证据级别B级别B

怎么出现氯吡格雷抵抗的？

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氯吡格雷抵抗的机制尚不明确，包括内源性、外源性多个因素，内源性包括P2Y12、CYP3A4、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa等基因多态性及ADP和其他血小板活化途径等相关因素，外源性包括服药剂量、依从性、药物相互作用及检测方法不一等，目前研究较多的是：药物相互作用、基因多态性

1、药物相互作用

由于氯吡格雷是药物前体，在体内需通过CYP450同功酶CYP3A4和CYP2C19等代谢水解成具有药理活性的硫醇衍生物起效。因此，同样经过此酶代谢的药物有可能竞争性抑制氯吡格雷的活化，影响氯吡格雷的药效产生抵抗。目前有很多相关的研究，也存在一些争议。

在这方面研究报道最多主要有两类：1、PPI。2、他汀类

PPI

PPI类药物可竞争性抑制CYP2C19酶，OCLA研究也证明，联用奥美拉唑能显著降低氯吡格雷对血小板活性的抑制效力。

他汀类

阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等通过CYP3A4代谢，而普伐他汀属于水溶性不经过cYP3A4代谢，氟伐他汀通过P450亚单位2c9代谢。因此，cYP3A4代谢的他汀类药物理论上有可能与氯吡格雷相互作用，造成氯吡格雷的抵抗。

2、基因多态性

影响氯吡格雷吸收的主要遗传因素：研究发现氯吡格雷为肠道转运体P-gp的底物，参与人体内药物转运的P-gp是由MDR1基因编码的。进一步研究表明MDR1 C3435T基因编码的P-gp影响氯吡格雷在肠道内的泵出，使基因型为TT突变型纯合子个体的氯吡格雷血药浓度(Cmax和AUC)明显降低，并且两者在临床事件方面有明显差异

影响氯吡格雷代谢的主要遗传因素：氯吡格雷本身无抗血小板效果,需经细胞色素P450酶氧化生成活性代谢产物才发挥抗血小板作用。CYP3A4、CYP3A5和CYP2C19酶是肝脏中对氯吡格雷氧化代谢作用的关键酶。最近发表在《新英格兰医学杂志》中的两篇文章都评价了CYP2C19的基因多态性对氯吡格雷作用的影响。多项研究表明携带CYP2C19功能丢失等位基因的患者相比野生型等位基因患者，血浆氯吡格雷活性代谢产物水平明显降低，抑制血小板聚集作用明显下降，不良心血管事件发生率明显升高。同时亦有不少研究发现CYP3A4及CYP3A5均为氯吡格雷抵抗的预测因子

影响氯吡格雷药理活性的受体遗传因素：研究发现，P2Y12受体H2单倍体携带者血小板聚集率反应增强。但也有几项研究均未能重复出上述结果。同时，GPIIb/IIIa基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系也是众说不一

如何个体化治疗？

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在氯吡格雷个体化用药指南解读[2]中，携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者，有以下选择：

1、氯吡格雷双倍剂量：但有研究认为，双倍剂量可改善CYP2C19缺陷基因杂合型（携带一个缺陷基因）患者的血小板聚集率，但对于纯合型（携带两个缺陷基因）作用微弱。

2、换用其他药物：

A、普拉格雷：氯吡格雷同类药物，超过80%被转化为活性代谢产物，活化过程不受CYP2C19影响，但出血风险高于氯吡格雷，且国内无药。

B、替格瑞洛：可直接与P2Y12受体结合，无需肝药酶代谢激活，但价格高于氯吡格雷，目前自费。

3、联合其他抗血小板药物

西洛他唑：抑制磷酸二酯酶活性，使血小板内cAMP浓度上升，抑制血小板聚集。

GP IIb/IIIa受体括抗剂：阻断血小板活化、黏附、聚集的最后通路，作用强，静脉制剂，PCI术后短期应用。

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