小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）占全部肺癌的15% ～ 25%，具有高侵袭性、高复发性、生长迅速和转移早且广泛的生物学特点，对化疗和放疗敏感，初治时的缓解率高，但极易发生继发性耐药。近10年来，随着对SCLC发病机制认识的加深及分子生物学的发展，新的化疗方案和分子靶向药物不断涌现，使得SCLC的药物治疗有了更多的实际选择。本文就SCLC及其药物治疗研究进展作一综述。 

　　1 临床特点 

　　1.1 危险因素 

　　SCLC发生的最主要危险因素是吸烟。据统计，在SCLC患者中，95%的患者都抽烟。SCLC的发生率与吸烟强度（吸烟量）及其持续时间呈正相关关联[1]。 

　　1.2 病理生理学 

　　从病理组织学角度看，SCLC是一种起源于支气管黏膜上皮基底层Kulchistky细胞的异源性神经内分泌肿瘤，其肿瘤细胞有较明显的神经内分泌的分化趋向。2004年，WHO将SCLC分为单纯型和复合型两类，两类以混合的大细胞成分（如腺癌、鳞癌、大细胞癌等）是否超过肿瘤体积的10%为界。显微镜下观察，SCLC通常具有以下病理学特征：①神经内分泌形态，如器官样、玫瑰花结样、外周栅栏样和小梁样排列；②小细胞结构特征，如细胞体积小（细胞直径<3个淋巴细胞大小）、细胞质不丰富、细颗粒状核染色质和核仁不明显或缺如；③大片区域坏死；④核分裂象数高，平均为60 ～ 80个/10 HPF；⑤常用的神经内分泌标志物阳性，如嗜铬粒蛋白、突触素和CD56（神经细胞黏附分子）。SCLC的其他免疫组织化学指标还包括角蛋白、甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1， TTF-1）和Ki67指数，其中角蛋白几乎在所有SCLC中均有表达，TTF-1的阳性率为70% ～ 80%，Ki67指数为80% ～ 100%。但因TTF-1在肺外器官中也有表达，故不能用来鉴别原发灶不明的SCLC[2]。 

　　1.3 临床表现 

　　1）SCLC引起的局部和全身症状 ①咳嗽。咳嗽是最常见的症状，约2/3的患者有程度不同的咳嗽，部分还伴有咳痰。②咯血。有半数的患者有咯血症状。40岁以上的吸烟男子一旦出现痰中带血丝或有小血凝块，肺癌的可能性相当大，这也是肺癌的早期症状之一。③胸闷、气短。胸闷、气短除肿瘤阻塞支气管所致肺不张及肺部炎症可引起外，一般多在肺癌晚期时比较明显，尤其是出现多量胸水后更为突出。④全身表现。如乏力、食欲不振、体重减轻等，肺癌晚期时还会出现恶病质。 

　　2）SCLC外侵与转移的症状 ①胸痛。肿瘤直接侵犯胸膜、肋骨或胸壁可引起不同程度的胸痛。如肿瘤侵犯胸膜，即会产生不规则的钝痛或隐痛。肿瘤压迫肋间神经后，胸痛可累及其分布区。②上腔静脉阻塞综合征。有5%的患者由于肿瘤压迫上腔静脉，会出现上肢及肩部以上浮肿、静脉怒张、头痛和呼吸困难等症状。③Horner综合征。位于肺上尖部的肺癌称为肺上沟癌（Pancoast癌），当其压迫颈8、胸1交感神经干后即会出现典型的Horner综合征，表现为眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、同侧颜面部与胸壁无汗或少汗；若侵犯臂丛，则可出现Pancoast综合征，表现出局部疼痛和肩关节活动受限等。④其他。如肿瘤累及喉返神经可引起声嘶；脑转移后会出现头痛、呕吐和偏瘫，骨转移后可引起相应部位的持续性疼痛或椎体病理性骨折导致的截瘫等。

SCLC的伴随症状 SCLC属于神经内分泌肿瘤，故伴随的综合征的发生率较高，包括类癌综合征、Eaton-Lambert综合征、肥大性肺性骨关节病、抗利尿激素分泌不当综合征和库欣综合征等。 

　　2 疾病分期 

　　美国退伍军人肺癌协会将SCLC分为局限期和广泛期两期，其中局限期是指肿瘤局限于一侧胸腔内，包括已有纵隔、同侧锁骨上和前斜角肌淋巴结转移的患者，广泛期则表明肿瘤的发展已超出了局限期的范围。 

　　需予说明的是，SCLC分期也可采用国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control）的TNM分期系统分期。推荐在进行临床研究时采用TNM分期系统，而临床实践中则可并用上述两种分期系统。 

　　3 治疗策略 

　　SCLC的肿瘤细胞分化较低、倍增时间较短，所以对化疗和放疗均非常敏感，治疗以化疗联合局部放疗为主，对于不到5%的肿瘤仅限于肺实质内的早期患者可考虑施行手术。 

　　1）对临床分期为Ⅰ期（T1 ～ T2、N0M0）并经过标准分期评估（包括胸部和上腹部CT、全身骨发射型CT、脑影像甚至正电子发射CT检查）后的SCLC患者可考虑施行手术切除：①对所有患者，术前均应进行纵隔镜或其他外科手段（包括内镜方法）的纵膈分期，以排除潜在的纵隔淋巴结转移患者。②对患者施行完全手术切除（最好为一侧肺叶切除联合双侧纵膈淋巴结清扫或取样）后应再以依托泊苷-顺铂化疗4 ～ 6个疗程。术后对无淋巴结转移的患者应给予单纯化疗，对有淋巴结转移的患者应进行同步的化疗及纵膈放疗。③由于预防性全脑放疗（propylactic cranial irradiation， PCI）能够延长达到完全或部分缓解患者的无进展生存期和总生存期，因此推荐对已完成辅助化疗的根治性切除术后患者再进行PCI，但不推荐对行为状况较差或有认知功能障碍的患者进行PCI[3]。 

　　2）对不宜施行手术的局限期SCLC患者，应给予同步或序贯的化、放疗治疗，其中同步治疗优于序贯治疗且应尽早开始。有关放疗的最佳剂量及计划表尚未建立，但3周45 Gy方案（1.5 Gy、每日2次）优于5周45 Gy方案（1.8 Gy、每日1次）[4]。对经多学科综合治疗达到或接近完全缓解的患者，应进行PCI（生存益处显著），推荐剂量为25 Gy（2.5 Gy、每日1次）。一般认为，对行为状况较好的局限期患者应尽早开始放疗（化疗2 ～ 3个疗程后）或同步进行化、放疗，但对行为状况较差的局限期患者则仍应采用先化疗、后放疗的治疗顺序。 

　　3）对经化疗仍无法达到部分缓解的局限期或广泛期患者，此后的治疗以单纯化疗为主。不过，对这类患者进行姑息性放疗常有助于控制骨转移后的疼痛或脑转移后的神经症状，胸部放疗则可能有助于控制咯血、上腔静脉综合征、气道阻塞、喉神经受压和其他局部并发症。 

　　4 传统化疗方案 

　　1）传统一线化疗方案。 

　　2）传统二线化疗方案。

　5 新化疗药物 

　　新化疗药物的出现或研发将为SCLC的药物治疗提供更多、更好的实际选择。 

　　1）氨柔比星（amrubicin） 氨柔比星属第三代蒽环类拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，作用机制与多柔比星略有不同，主要通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性、最终导致DNA链的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。在日本进行的一项用于治疗复发性难治SCLC患者的Ⅱ期临床试验显示，氨柔比星治疗原发耐药和化疗敏感患者的客观有效率分别为50%和52%，总生存期分别为10.3和11.6个月，1年生存率分别为43%和46%[5]。氨柔比星的主要毒副作用是骨髓抑制[6-7]。 

　　2）贝洛替康（belotecan） 贝洛替康为喜树碱类似物，属拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。临床前研究显示，贝洛替康在体内、外对6种人肿瘤株的抑瘤效力均强于伊立替康和拓扑替康[8]。近期完成的一项Ⅱ期临床试验显示，贝洛替康单药治疗广泛期SCLC（20%为初治、80%为复发和耐药）患者的有效率达63.6%[9]。目前，亚洲地区正在进行两项贝洛替康联合顺铂一线治疗广泛期SCLC的临床研究。 

　　3）吡铂（picoplatin） 吡铂是一种抗耐铂类药物肿瘤的顺铂类似物。一项用于治疗77例耐铂类药物SCLC患者的研究显示，吡铂治疗的临床获益率达47%[10]。此外，一项全球性Ⅲ期临床试验（“SPEAR”研究）显示，对经既往含铂类药物方案化疗并在6个月内又进展的400例SCLC患者，吡铂联合最佳支持治疗（best supportive care， BSC）和单纯BSC两组患者的中位生存期分别为21和20周，无进展生存期和至疾病进展时间也无统计学差异。但回顾性分析发现，吡铂治疗能显著改善经既往化疗未获缓解或在45 d内复发的患者生存期，提示应找寻最适合吡铂治疗的患者人群[11]。 

　　4）苯达莫司汀（bendamustine） 苯达莫司汀是具有双功能基团的烷化剂，能较传统的烷化剂使DNA链断裂的持续时间更长。两项在德国进行的临床研究显示，苯达莫司汀单药治疗复发时间超过60 d的SCLC患者的有效率为29%、无进展生存期为4个月，而联合卡铂治疗广泛期SCLC患者的有效率为72.7%、无进展生存期为5.2个月[12]。 

　　5）沙戈匹隆（sagopilone） 沙戈匹隆是第三代埃博霉素衍生物，研究显示对多种肿瘤都有良好的治疗疗效且可通过血脑屏障。一项在德国完成的沙戈匹隆联合顺铂治疗初治的转移性SCLC患者的Ⅰ期临床试验显示，在接受将被推荐为Ⅱ期临床试验研究剂量治疗的7例患者中有6例获得了客观缓解且安全性良好[13]。SCLC脑转移是导致患者死亡的常见原因之一。因为大多数化疗药物无法通过血脑屏障，故对脑转移患者的化疗选择受到极大的限制。沙戈匹隆可通过血脑屏障，如能在以后的临床试验中得到阳性结果的话，将是SCLC脑转移患者的较好治疗选择。

　6 分子靶向药物 

　　分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗的研究热点，并已有多项临床试验曾经或正在研究那些能够干扰SCLC生物信号传导通路，包括针对受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase， RTK）及其下游信号传导通路如磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase， PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）、血管形成、Hedgehog通路和凋亡机制等的小分子物质，以期改变疾病的进程。但目前尚无分子靶向药物被临床证实对SCLC有效，SCLC发生的分子机制有待进一步的深入研究，以明确SCLC的特异性治疗靶点[14]。 

　　6.1 RTK抑制剂 

　　6.1.1 c-Kit途径抑制剂 

　　c-Kit及其配体干细胞因子在SCLC中高表达，临床前研究显示RTK抑制剂伊马替尼可以抑制SCLC的生长。不过，在后续的临床试验中，无论是单用还是与化疗药物联用，均未见伊马替尼治疗SCLC有益[15]，可能是因为SCLC中缺乏c-Kit突变。胃肠道间质瘤中存在c-Kit突变，伊马替尼对其治疗有效[16-17]。 

　　6.1.2 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）抑制剂 

　　EGFR基因突变多发生于肺腺癌，只有约4%左右的SCLC患者存在EGFR基因突变。一项Ⅱ期临床试验显示，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）治疗经既往化疗后复发或无效的SCLC患者均无效，这可能与未挑选出EGFR基因突变的SCLC患者有关[18]。有趣的是，在经EGFR TKI治疗后发生耐药的非SCLC患者中观察到了有小部分（14%）患者的肿瘤转变为SCLC[14]。 

　　6.1.3 ***受体-1（insulin-like growth factor receptor-1， IGFR-1）抑制剂 

　　IGFR-1是一种由位于15q25-q26染色体上的基因编码的异四聚体跨膜蛋白，与配体结合后能激活RasRaf-MEK-有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）和PI3K-Akt两条信号传导通路，与促进癌基因转化以及肿瘤细胞生长和存活有关。IGFR-1抑制剂能阻止IGFR-1与其配体结合，最终产生抑制肿瘤细胞分化和诱导其凋亡的作用。目前，小分子IGFR-1抑制剂OSI-906以及3个全人源化的抗IGFR-1单克隆抗体AMG-479、IMC-A12和MK-0646已在Ⅰ期临床试验中显示具有较好的耐受性及抗肿瘤活性[19]，现正在进行联合铂类药物一线治疗广泛期SCLC的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。 

　　6.2 PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂 

　　依维莫司是新型口服mTOR抑制剂，作用于PI3KAkt及其他信号通路，能抑制肿瘤细胞的生长、增殖和血管形成，临床前研究已证实对SCLC细胞株及异种移植株有显著活性。一项Ⅱ期临床试验显示，依维莫司二线治疗SCLC患者的耐受性良好，但抗肿瘤活性有限[20]。目前还在进行数项依维莫司联合标准化疗方案治疗SCLC患者的Ⅱ期临床试验。 

　　6.3 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）受体抑制剂 

　　VEGF与其受体结合后会通过RTK途径引起细胞增殖和新生血管形成，而抑制VEGF介导的信号通路可使肿瘤缩小，故目前抗VEGF治疗已成为分子靶向治疗的研究热点。贝伐珠单抗是重组的人源化抗VEGF受体单克隆抗体，能使肿瘤血管退化并抑制肿瘤新生血管形成，主要不良反应为高血压、蛋白尿、血栓形成、出血和胃肠道穿孔等。两项Ⅱ期临床试验显示，贝伐珠单抗联合IP方案和EP方案一线治疗SCLC患者的有效率分别为69%和75%，中位无进展生存期为5 ～ 7个月，中位总生存期为11个月左右[21-22]；主要毒副作用都为中性粒细胞减少，另有个别3级肺出血例。其他靶向VEGF及其受体的药物也在临床试验中，包括索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、cediranib和vandetanib等。 

　　6.4 Hedgehog通路抑制剂 

　　Hedgehog通路调节胚胎发育以及成体的许多组织（器官）干细胞的自我更新与增殖，出现异常时常会引发肿瘤。使用Hedgehog通路抑制剂cyclopamine治疗SCLC细胞系和异种移植株，发现两种模式的SCLC诱导生长都受到了抑制[23]。现有4个Hedgehog通路抑制剂正在进行联合铂类药物和依托泊苷治疗广泛期SCLC患者的Ⅰ期或Ⅱ期临床试验，它们是LDE225、BMS-833923、GDC-0449和LY2940680。 

　　6.5 B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）抑制剂 

　　Bcl-2及其相关家族蛋白能调控线粒体膜的透化作用，在调节细胞凋亡中起着关键作用，过表达会抑制细胞凋亡、促使肿瘤生长。临床前研究显示，Bcl-2在绝大多数SCLC中有表达，且表达上调与对化疗耐药有关。以Bcl-2为靶点的小分子抑制物能通过封闭Bcl-2及其家族蛋白而解除其抗凋亡作用。obatoclax（GX15-070）是第一个进入临床试验的Bcl-2抑制剂，联合拓扑替康及EP方案治疗初治及复发的SCLC患者都显示安全，但在进一步的Ⅱ期临床试验中没有显示益处[24]。不过，AT-101已显示联合拓扑替康治疗耐药和对化疗敏感的SCLC患者的有效率分别高达58%和82%，提示可对SCLC患者加用有活性的Bcl-2抑制剂[25]。目前，已进入临床试验的Bcl-2及其家族蛋白抑制剂还包括ABT-737、S44563和navit　7 免疫治疗 

　　通过阻断免疫抑制信号通路来调节肿瘤免疫微环境是近年来肿瘤免疫治疗的标志性成果之一。鉴于肿瘤免疫治疗的迅速发展，其可能是继化疗和分子靶向治疗后最具潜力的治疗方法。伊匹木单抗是一种针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4， CTLA-4）的单克隆抗体。在正常情况下，T细胞被激活后会表达CTLA-4，后者将和同样表达于T细胞表面的CD28分子竞争性地与位于抗原呈递细胞表面的B7家族免疫分子结合，由此抑制B7家族免疫分子与CD28分子的结合，进而影响T细胞的活化并最终降低细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤效力。伊匹木单抗可通过阻断CTLA-4与其配体B7家族免疫分子的结合，从而促进T细胞的活化及增殖、提高机体对肿瘤的细胞免疫和体液免疫反应的抗肿瘤作用。Ⅱ期临床试验显示，与安慰剂联合紫杉醇和卡铂治疗相比，伊匹木单抗联合紫杉醇和卡铂治疗广泛期SCLC患者的疾病无进展生存期（分别为5.3和6.4个月；HR=0.64， 95% CI： 0.40 ～ 1.02；P=0.03）和总生存期（分别为9.9和12.9个月；HR=0.75， 95% CI： 0.46 ～ 1.23；P=0.13）均更好[26]。基于以上结果，目前已在进行伊匹木单抗的Ⅲ期临床试验，拟入组1 100例广泛期SCLC患者，以比较伊匹木单抗联合顺铂（或卡铂）-依托泊苷与单用顺铂（或卡铂）-依托泊苷治疗的疗效。此外，现也在针对特定抗原如神经节苷脂或p53等研制肿瘤疫苗，并已有几个肿瘤疫苗进入了临床试验阶段。 

　　8 结语 

　　SCLC对化、放疗敏感，但由于其易耐药和复发，患者的生存率至今没有明显提高，治疗依然棘手。分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗、方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的指导都是不可或缺的。虽然目前SCLC的分子靶向治疗研究并未取得较大进展，但随着对SCLC发生的分子机制及作用靶点的深入研究，相信必将为SCLC患者带来更多的益处。 oclax（ABT-263）等。

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