2011ASCO年会肺癌日志（一）河南省肺癌诊疗中心

2018-2-1 17:04| 发布者: 技术部测试| 查看: 337| 评论: 0

摘要: 6月4日，芝城初夏，2011年ASCO年会正式拉开帷幕

6月4日，芝城初夏，2011年ASCO年会正式拉开帷幕。随着靶向治疗的愈演愈热，EGFR-TKI类药物的地位已趋稳固，其各方面剩余价值的榨取也早已不是新鲜的话题，因此本届大会肺癌部分的第一次口头报告，交给了寻求新的NSCLC治疗靶点的三项临床研究，可谓喜忧参半，虽均尚不能指导临床，但成者总会给予希望，而败者总是后事之师，肿瘤学的不断前行无非就是从未知到已知的过程。河南省肿瘤医院内科马智勇
      一  新一代Hps90抑制剂——GanetespibSTA-9090单药二线治疗晚期NSCLC的II期临床试验
      HPS90是多种蛋白质的分子蛋白，突变的EGFR、KRAS、HER2、BRAF以及EML4-ALK均是其客户蛋白，HSP90可在多种肿瘤中升高，维持这些分子的致癌性突变。前期研究已经显示，在NSCLC患者中HPS的表达高低与期生存呈负相关。入组患者为初始治疗失败的进展期NSCLC患者，接受Ganetespib 200mg/m2每周一次的治疗静脉输注1小时，用3周休1周，4周为一周期。试验以Simon二阶段设计，首要重点为16周无进展生存率。第一阶段根据基因突变状态进行分层：AEGFR突变；BKRAS突变；CEGFR和KRAS野生型。如果16周时A组、B组或C组任一组≥2/14例患者无进展，则该组入组人数增加至23人。每8周评价疗效。额外增加D组包括35例EGFR和KRAS野生型肺腺癌患者。C和D组进行额外的突变检查，包括BRAF、PIK3CA、ERBB2和MET，以及ALK易位的FISH检查。
      目前C/D组的扩充条件已经达到，共入组76例A:B:C/D=16:17:62患者，初步显示STA-9090的耐受性良好，整体16周PFS率24.1%、ORR 5.3%4例、8周DCR 54.0%41例、16周DCR 21.1%16例。值得注意两点：1、共8例ALK重排阳性患者，7例疾病控制达15周以上，其中6例出现了肿瘤的缩小，而所有4例达到缓解的患者均为ALK突变阳性，2、无论是EGFR突变还是KRAS突变，甚至二者同为野生型，均可观察到疾病控制。
      由此我们可以看出，在这部分难治的患者中，Ganetespib单药治疗疗效肯定，耐受性良好，值得进一步研究，目前其联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC的II/III期临床试验正在展开。特别值得注意的是其在EML-4ALK阳性的患者中疗效突出，本研究中所有ALK阳性患者均未经crizotinib治疗，进一步研究可在crizotinib耐药的患者中开展，甚至进行两种药物的联合治疗。
      二  Toll样受体2TLR2拮抗剂Mycobacterium w分支杆菌wCadi-05联合紫杉醇/顺铂方案对比单用紫杉醇/顺铂化疗的开放、随机的II期临床试验
      该试验有其特殊之处，因Cadi-05通过拮抗TLR受体，一方面可以使肿瘤细胞p38MAPK通路下调，诱导其凋亡；同时由于TLR在固有免疫系统细胞中表达较多，对于固有免疫系统的激活和调节起着重要作用，Cadi-05与TLR受体结合后还可以强化Th1类反应，它还是一种非特异性免疫调节剂，因此研究者将其与化疗的联合称为“免疫化疗”。其实肿瘤的免疫疗法也由来已久，NSCLC方面也时有研究，却很少获得大的突破。试验设计如图。

结果显示对照组112例患者，Cadi-05组109例患者。各组间的人口统计学特征经过了平衡。对照组和Cadi-05组的RR分别为36%和47%，Cadi-05组共有3例完全缓解者。对照组中位PFS为3.2个月，Cadi-05组为6.6个月 [p=0.0522; HR 0.69 ]。中位OS对照组为6.5个月，而Cadi-05组6.9个月[p=0.3804;HR 0.86]。虽然整体OS未显示统计学差异，但亚组分析却显示在鳞癌亚组和完成了4周期化疗的患者中OS均较对照组显著延长：

      另外，值得注意的是，本试验中两组的OS均为6月余，似乎过短，特别是Cadi-05组6.6个月的PFS和6.9个月的OS更为费解。可能与4周期化疗结束之前就有过高的失访率有关对照组17% vs.试验组22%。因此虽然首要终点未达到，但Cadi-05联合化疗的疗效还需以设计更严谨的试验进行进一步探讨。
      三  ATTRACT1:紫杉醇/卡铂方案联合或不联合肿瘤血管破坏药物vadimezan 治疗进展期NSCLC的安慰剂对照的III期临床试验
      本试验为今日三项口头报告中唯一的III期临床试验。肿瘤血管破坏药物与抗肿瘤血管生成药物不同，抗血管生成药物抑制新生血管的形成，而血管破坏药物可以使肿瘤内皮细胞凋亡、肿瘤血管闭塞，破坏已形成的肿瘤血管，它的作用部位主要是肿瘤中心，而并非抗血管生成药物的肿瘤周边。ASA404曾在II期临床试验中显示出了不凡的疗效，因此大家对ATTRACT1试验多有期待，其II期试验结果及III期试验设计如以下两图所示:

然而其结果却十分让人失望，虽然ASA404的加入并未显著增加不良反应，但无论ORR、PFS还是OS两组间均未出现显著差异，性别、年龄、种族、病理类型、分期、吸烟状态等各亚组分析均无统计学差异。这也直接导致中期评估时该试验被迫提前中止。
ATTRACT1试验的失败使得ASA404发展受到严重阻碍，肿瘤血管破坏药物距临床应用仍需时日。若今后ASA404要卷土重来，恐怕要寄希望于有效疗效预测因子的发现，缩小获益人群的范围，这也是目前靶向治疗药物研发、发展的必经之路。

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李药师