肺癌是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤，为恶性肿瘤导致死亡的首位原因，并且其发病率和死亡率仍呈逐年上升趋势。虽然肺癌的治疗在手术、放疗、化疗、以及分子靶向药物等方面取得了一定的进展，但肺癌患者的长期生存仍未得到显著改善。目前，外科手术仍然是肺癌首选的治疗方法。早期肺癌完全切除术后5年生存率可以达到70%以上，但中晚期肺癌外科治疗的5年生存率仅为20%左右^[1]。因此，早发现，早诊断，早治疗在目前阶段仍是提高肺癌治愈率，降低死亡率最有效的措施。近年来，医学影像技术，内镜技术以及微创外科技术的进步使得肺癌尤其是早期肺癌的诊断和治疗策略发生了深刻变革。首都医科大学宣武医院胸外科支修益

一、肺癌早期诊断

20世纪70年代开展了多项利用痰细胞学检查和胸部X线片筛查早期肺癌的临床研究，结果发现，虽然发现了更多的肺癌，进行了更多的手术治疗，但并未显著降低肺癌的总体死亡率。近年来，随着影像学技术尤其是螺旋CT扫描技术的发展，可以发现更多的小体积的周围型肺结节。美国、日本和欧洲等国家开始利用放射剂量只是传统CT剂量1/6的低剂量螺旋CT扫描LDCT进行早期肺癌的筛查研究。

2006年新英格兰医学杂志报道了I-ELCAP的结果^[2]。发现LDCT检测肺部小结节的阳性率明显高于传统的胸部X线片，筛查出的肺癌患者中Ⅰ期肺癌超过80％，手术切除后10年生存率超过90％。作者认为参加筛查减少了肺癌死亡的危险，推测低剂量螺旋CT筛查可以减少80%的肺癌死亡。

I-ELCAP研究未设立对照组，因而招至了较多的批评。批评者认为尽管低剂量螺旋CT能增加早期肺癌的检出率，但既没有发现晚期肺癌数量的减少，也没有看到肺癌死亡数量的减少^[3]。从循证医学角度而言，随机对照试验是评价肺癌筛查效果证据最强的研究方法，因此其是否能降低肺癌死亡率尚需前瞻性的随机对照研究来证明。

NLST是第一项对比低剂量螺旋CT扫描和X线胸片进行肺癌筛查的大型研究^[4]。自2002年开始，共入组53,000位重度吸烟者。低剂量CT组诊断出1,060例肺癌[645例/100,000 ]，X线组诊断出941例肺癌[572例/100,000]。

肺癌特异性死亡率分析显示，CT组癌症死亡247例/100,000，而X线组309例/100,000。低剂量CT筛查使肺癌病死率相对降低20%，使全因死亡病例显著减少了6.7%。由于统计学上的的巨大差别，考虑到患者的利益，临床实验安全监管委员会于2010年10月20日决定提前中止NLST实验。这是第一次有明确的随机对照实验数据表明，肺癌筛查可以显著降低肺癌死亡率。

二、手术前分期

1、原发肿瘤T分期

胸部CT可以较准确的评价肺原发肿瘤的大小及其对胸壁、膈肌、纵膈重要器官的侵犯情况，纤维支气管镜可以直观的观察肿瘤的具体位置，距离隆突和主支气管的距离。对于部分原发肿瘤靠近肺周边，常规纤维支气管镜检查不能取得阳性结果，而其位置又不适合进行经皮肺穿刺活检的病例，电磁导航支气管镜electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB的出现使这一棘手的问题变得简单。

Eberhardt等最近报道了92例周围性肺疾病的ENB检查，89例进行了活检，确诊率为67％，且确诊率与病灶大小无关，右肺中叶的确诊率明显高于其它肺叶，为88％；平均检查时问为26.9±6.5min，平均导航误差为9±6mm^[5]。此组病例术中均未使用透视定位，仅在术后拍摄胸片以确认是否存在气胸。结果发现2例气胸，均无需引流等处理。此医疗小组同期报道了另一项研究，探讨ENB和EBS-TBNA两种技术联合应用诊断周围性肺部疾病的确诊率。在120例患者中，联合使用两种技术的确诊率为88％，明显高于单独使用EBUS-TBNA组和ENB组^[6]，研究认为对于周围性肺部疾病可考虑EBUS-TBNA与ENB两种技术联合应用以提高确诊率，且不增加并发症风险。

2、区域淋巴结N分期

对于没有远处转移的肺癌，明确有无纵隔淋巴结转移是决定治疗方式的关键因素，肺癌纵隔淋巴结N分期的方法有无创和有创两种，各有不同的临床优势。

① 肺癌淋巴结无创分期方法包括胸部CT和PET-CT。胸部增强CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为51% 和 86% ^[7]。虽然其准确性并不高，但却是纵隔无创解剖最好的临床研究方法，可以对可疑纵隔淋巴结进行进一步有创检查，提高准确的解剖定位和病理诊断。PET-CT技术出现之初曾被寄予非常大的希望，但经过十余年的临床应用其光环已逐渐退去。1994～2006年44个资料完整的临床研究发现PET-CT评价肺癌N分期的敏感性和特异性分别为74%95% CI, 69～79%和85%95% CI, 82～88%^[8]。

②  肺癌淋巴结有创分期方法。时至今日，纵隔镜仍是肺癌纵隔淋巴结N分期的金标准。随着经支气管镜穿刺活检transbronchial needle aspiration, TBNA、经食管镜超声引导穿刺活检the endoscopic ultrasound-guided transesophageal needle aspiration, EUS-NA、经气管镜超声引导穿刺活检Endobronchial Ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA等新技术的成熟和推广使用，肺癌纵隔淋巴结分期的手段开始多样化。

EBUS-TBNA可穿刺活检的纵隔淋巴结范围包括第l、2、4和7组，但主动脉旁及下纵隔淋巴结较难探及。由于超声内镜探头外径仅6.9 mm，可深入主支气管甚至叶支气管内探查第l0、11组以及部分第12组淋巴结^[9]。

BUS-TBNA 2004年首次应用于临床，之后迅速在各大医学中心普及。文献报道和临床研究显示，EBUS-TBNA在肺癌纵隔淋巴结分期中具有很高的敏感性和100％特异性^[10-12]。同时，利用专用的穿刺针，因穿刺活检在超声图像实时监视下进行，这一技术的安全性得以充分保证。迄今为止，文献中尚未有相关严重并发症的报道。

随着EBUS-TBNA临床应用的增多，纵膈镜在肺癌分期中的应用逐渐减少，2007年美国国家综合癌症网络NCCN和美国胸科医师学会ACCP等肺癌临床实践指南均推荐EBUS作为肺癌纵隔淋巴结分期的标准方法之一^[13,14]。但目前EBUS还不能完全替代纵膈镜检查，对于EBUS-TBNA阴性结果的患者有时需进一步行纵隔镜等外科检查方法加以确认，以期尽可能地减少不必要的开胸手术。

EUS-NA和EBUS-NA联合应用可以无遗漏的活检所有纵隔淋巴结，在一组纵隔淋巴结转移率为42％的NSCLC中，联用的敏感性和假阴性率分别为97％和2％^[15]。

三、早期肺癌手术治疗方式

1、微创伤胸外科手术

Kirby TJ在20世纪90年代初期最早报告VATS肺叶切除术^[16]，之后此技术在全世界范围内逐渐普及，早期有部分胸外科医师不能接受胸腔镜肺叶切除术治疗肺癌，主要的担心有两个方面：是否符合肿瘤外科原则以及是否有足够的安全性。2006年McKenna RJ报告了1,100例VATS Lobectomy临床结果，84.7%的患者无手术后并发症发生，中转开胸的比例为2.5%，4.1%的患者需要输血，中位住院时间为3天，切口复发率为0.57%。此结果显示出了较好的手术安全性^[17]。

目前认为，临床I期的周围型非小细胞肺癌是VATS最佳适应症，其手术的安全性与疗效与传统开胸手术相比已无明显差异。术后并发症明显低于传统开胸手术。由首都医科大学肺癌诊疗中心牵头的中美肺癌术后辅助化疗多中心临床研究结果显示：VATS术后住院天数短于传统开胸手术，开始辅助化疗的时间明显早于开胸手术，且辅助化疗的完成率明显增高。

VATS肺叶切除术在我国各大医学中心已经广泛开展，依据各地胸腔镜器械装备的具体情况，手术者技术培训经历和掌握技术的熟练程度，以及地区患者不同的经济承受能力等因素开创性地发展出了各自独具特色的胸腔镜肺叶切除手术方式：“单向式”术式、“单操作孔”术式、“王氏手法”等等。随着技术的不断熟练，经验丰富的胸外科医师已能应用胸腔镜微创技术完成更加复杂的肺癌手术如支气管袖式肺叶切除，肺动脉等大血管切除重建等，我国学者开始尝试将胸腔镜微创手术的适应症扩大到临床Ⅱ期和Ⅲ期肺癌。

应该清醒地认识到，VATS肺叶切除手术只是改变了肺癌的手术入路，肺癌的外科治疗效果并未因此得以改善，目前的证据显示VATS肺叶切除术治疗临床I期的周围型非小细胞肺癌疗效等同于既往开放手术结果，但将其应用于肺门和/或纵膈淋巴结肿大的临床Ⅱ期和Ⅲ期肺癌应抱谨慎态度。美国国家综合癌症网络的肺癌指南从2006年起已推荐VATS肺叶切除术作为肺癌外科治疗方式的选择，同时明确指出，其前提是不能违背肿瘤外科和普胸外科原则，更不能以牺牲手术质量作为妥协。

2、亚肺叶切除

北美肺癌研究组的经典研究发现亚肺叶切除并不降低围手术期并发症发生率和死亡率，而手术后局部复发率明显高于肺叶切除术^[18]，确定了肺叶切除在直径小于3cm的早期肺癌的外科治疗中的地位。

随着多排螺旋CT技术的出现，肺癌有机会在更早期被临床发现，PET的临床应用使肺癌诊断和分期较以往更加准确。一些学者选择部分直径小于2cm的早期周围型NSCLC行肺段切除或楔形切除加区域淋巴结清除，获得了和肺叶切除相同的临床结果。日本学者报道亚肺叶切除加区域淋巴结采样治疗直径小于2厘米的周围型肺癌，5年生存率高达93%^[19]。

　　日本临床肿瘤协会正在进行的JCOG0802研究是关于亚肺叶切除治疗直径小于2厘米的周围型肺癌的Ⅲ期前瞻性随机对照临床研究。入组标准为直径小于2厘米的部分实性磨玻璃样病变或实性结节，按医学中心、性别、组织学类型以及病变形态部分实性磨玻璃样病变或实性结节分层，随机分为肺叶切除组和肺段切除组，计划入组1100例患者，主要预后终点为总体生存率，次要终点为手术后肺功能。

CALGB140503研究是受美国国立癌症研究所资助，由美国外科学会肿瘤学租、西南肿瘤协会和放射肿瘤协会联合组织实施的另一个正在进行的比较肺叶切除和亚肺叶切除治疗直径小于2厘米的周围型肺癌的Ⅲ期前瞻性随机对照临床研究。计划入组900~1200例患者，主要和次要预后终点分别为总生存率和肺癌无进展生存率。预期以上两项临床研究将对T1aN0M0周围型肺癌患者的外科治疗策略产生革命性影响。

四、早期肺癌非手术治疗

　　虽然肺癌外科治疗已经微创化，但仍有一部分肺癌患者因为身体的原因或宗教信仰的缘故不能或不愿接受外科手术切除肿瘤。肿瘤射频消融、氩氦刀以及立体定向放疗技术的出现为这部分患者带来了治愈肺癌的希望。

1、射频消融Radio Frequency Ablation, RFA

RFA对直径为0.3-8.0 cm，平均小于5.0 cm的肺癌一次完全缓解率为38％～70％，二次完全缓解率为19％～25％，总有效率多数超过70％。几个大宗研究报道RFA治疗后的复发率为35％～50％。而一项单中心前瞻性研究的1.5年局部控制率是93％^[20]。只要病灶不侵犯肺门、气管等重要脏器，经过多次治疗，大多都能完全灭活肿瘤组织。

目前大多数研究是少量病例的回顾性研究报告，I期NSCLC的1年生存率为63％～85％，2年生存率为55％～65％和3年生存率为15％～46％^[21]。一项多中心前瞻性临床研究，对106例肺癌患者共183个肿瘤进行经皮RFA治疗，其中33例为不适合外科手术切除的NSCLC。99％的患者均能顺利完成操作，无治疗相关死亡发生。NSCLC RFA治疗后1年和2年生存率分别为92％和73％，其中I期NSCLC 2年生存率高达92％^[22]。

Ambrogi等最近报道了RFA治疗I期肺癌的长期随访结果。全组无治疗相关死亡，平均随访40.7个月，肿瘤局部控制率为64.8％，1、3、5年生存率分别为86％、49％、33％。RFA联合放化疗可显著延长患者的生存期，有效降低肺癌的局部复发率，改善患者的功能状态。在一项对比单纯放疗与放疗联合RFA治疗24例不能手术的I期NSCLC的研究中，2年和5年的累积生存率为50％和39％^[23]。研究者认为二者具有互补作用，可以增加治疗效果。

2、体部立体定向放疗Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT

体部立体定向放射治疗是颅脑立体定向放射外科的改进，单次剂量可以高达10-20Gy，远远高于常规放疗的2-3Gy。体部立体定向放射治疗自1991年首次应用治疗体部肿瘤以来，来自欧美日等国家和组织的研究组已经将其应用到肺癌的放射治疗中，尤其是近5-6以来，已经取得了令人兴奋的初步结果。在采用立体定向放疗等效生物剂量超过100Gy的14个研究中，局部肿瘤控制率在74%-100%之间，生存率在42%-91%之间。而立体定向放射治疗可以很好地耐受，并发症轻微，在近30个最近的临床研究中仅有一个临床研究出现了治疗相关性死亡。

由于体部立体定向放疗治疗早期非小细胞肺癌取得了很好的效果，因而有学者提出立体定向放射治疗技术是否可以代替手术成为早期非小细胞肺癌的标准治疗。但由于顾虑放射治疗的晚期副作用，这还需要大宗的前瞻性随机分组研究来确定。国际肺癌研究协会IASLC在2007启动了一项国际多中心的III期临床研究，I期非小细胞肺癌患者随机接受根治性手术或立体定向放疗，研究将对二者的治疗疗效、并发症及生存质量等进行比较，其结果有可能使早期非小细胞肺癌的治疗模式发生重大转变。

应当指出，虽然射频消融技术和体部立体定向放疗对于早期周围型肺癌的治疗获得了和外科手术类似的局部控制率，但目前尚无证据支持将此类非手术局部控制技术作为可手术的早期周围型肺癌的治疗方法的合适选择。既往的资料显示，即便是临床诊断为T1N0M0的直径小于2厘米的周围型肺癌，行肿瘤切除加淋巴结清扫可以发现高达40%的患者存在淋巴结转移，其中50%为纵膈淋巴结转移^[24]，仅行射频消融技术或体部立体定向放疗无疑将使这部分患者失去根治性治疗的机会。

　　综上所述，随着筛查手段和检查技术的发展，使肺癌的“早期发现，早期诊断，早期治疗”成为可能。ENB和EBS-TBNA，微创伤胸外科手术，射频消融手术等新的技术，为早期肺癌患者的诊断和治疗提供了新的手段。未来的早期肺癌诊断和治疗，是联合外科，肿瘤内科，放射治疗学科，影像学科等多学科的治疗模式，是临床与分子生物学技术结合的个体化治疗模式。随着这些新治疗策略的临床应用，为我们是提高早肺癌治疗疗效及改生存奠定了坚实基础。

首都医科大学肺癌诊疗中心 首都医科大学肿瘤学系

首都医科大学宣武医院胸外科  支修益