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美国纽约大学Pushalkar等报告，胰腺癌患者的胰腺细菌数量增加超过1000倍以上，这些在胰腺中占主导地位的细菌可阻止免疫系统攻击肿瘤细胞。(Cancer Discovery. 2018; 8: 403-416. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1134.) 研究发现，使用抗生素清除肠道及胰腺中的细菌可减缓小鼠肿瘤的生长，并对免疫细胞进行重组使其再次“注意”肿瘤细胞。口服抗生素可使免疫检查点抑制剂的疗效增加约三倍，从而引起免疫系统发生强烈的抗肿瘤转变。 实验研究发现，在胰腺导管腺癌患者体内，致病性肠道细菌通过胰腺导管迁移至胰腺。这些微生物群体一旦进入胰腺，就会释放出能够关闭免疫系统的细胞组分，从而促进肿瘤生长。 研究显示，即便有相同的突变基因，一部分患者胰腺内的细菌可改变肿瘤细胞周围的免疫环境，使其较其他患者生长更快。研究者在寻找可能关闭针对肿瘤细胞免疫反应的细菌，为基于细菌的新的诊断性检查、抗生素与免疫疗法联合治疗、为高危患者提供益生菌以预防肿瘤等研究提供支持。 研究者推断，与正常人群相比，导致胰腺细胞异常生长的基因改变也可通过促进不同种类的细菌生长改变免疫应答。另外，饮食、其他疾病或药物的环境因素也可能导致肠道菌群的改变，从而影响胰腺的微生物环境。 无论哪种原因，最新研究发现胰腺癌中存在更为丰富的细菌，包括变形菌、放线菌、梭杆菌等。这些细菌可释放细胞膜组分(例如脂多糖)以及蛋白质(例如鞭毛蛋白)，从而使巨噬细胞进入免疫抑制状态。实验表明，使用抗生素清除细菌可恢复免疫细胞识别肿瘤细胞的能力，减慢胰腺肿瘤的生长，同时使实验小鼠体内肿瘤细胞的数量(肿瘤负荷)减少50%。 研究者发现，胰腺癌中的“坏”细菌可触发免疫细胞“检查点”，这些“检查点”即为免疫细胞上的传感器，当其接收到相应的信号时就会将免疫系统关闭。在正常情况下，这些“检查点”可防止免疫系统攻击自体细胞，;而肿瘤细胞可劫持“检查点”，关闭免疫应答、摧毁免疫系统。免疫检查点抑制剂就是通过关闭检查点蛋白使免疫系统再次识别肿瘤从而发挥作用。 研究者表示，在小鼠胰腺导管腺癌模型中添加抗生素，可增加具有攻击肿瘤细胞能力的T细胞数量，提高免疫检查点抑制剂的疗效。该研究证实，单独应用免疫检查点抑制剂无法保护小鼠，这与在胰腺癌患者中的发现相似。可能是因为肿瘤处于免疫抑制的环境中，几乎没有免疫细胞被激活。 研究团队计划开始入组胰腺癌患者进行临床试验，探讨应用抗生素(环丙沙星和甲硝唑)能否提高胰腺导管腺癌患者体内的抗PD-1抗体治疗的疗效。 |
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