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两种常见细菌及其产物是家族性腺瘤**肉病(FAP)患者发生结直肠癌的关键，可能也导致散发性结直肠癌发病，这一致病通路的明确提示可通过根除致癌性细菌，及早进行阻断或至少延缓结肠癌的形成。(Science. 2018;359:592-597 doi: 10.1126/science.aah3648 Cell Host Microbe.2018年2月1日在线版) 结直肠癌是可预防的肿瘤，不过发病率和死亡率依然不容小觑。由该研究发现的根除特定致病菌可预防结肠癌或者至少筛选出需要密切监测的患癌高危人群，对减轻全球大肠癌负担意义重大。 发表在《科学》杂志上的研究显示，大肠杆菌和脆弱类拟杆菌及其产生毒素可穿透正常结肠黏膜保护层，在结肠癌发生部位形成粘到临近正常上皮细胞的生物膜(biofilm)。研究者此前的研究发现，散发性结直肠癌患者正常黏膜上的生物膜是致癌的，提示生物膜形成是影响结直肠癌发生的重要的上皮事件。 研究者旨在探讨是否这种生物膜形成是家族性腺瘤样息肉病患者癌变的早期启动事件，于是对6例FAP患者结肠黏膜与20例接受结肠镜筛查或手术切除的患者进行了对比。发现所有FAP患者结肠黏膜均有细菌浸润，约70%(4/6例)FAP患者结肠标本有大肠杆菌和脆弱类拟杆菌的生物膜，所有有生物膜的患者上皮细胞中均可检测到这两种致病菌。 FAP患者生物膜中的大肠杆菌可分泌colibactin毒素，破坏DNA导致DNA突变。FAP患者生物膜中的脆弱类拟杆菌是ETBF亚型，可打通结肠上皮细胞的癌变通路，也导致炎症发生。FAP中的ETBF致癌性受IL-17调节，而IL-17诱导结肠癌变能力受聚酮合酶(pks)阳性大肠杆菌调节。分析发现，超过2/3的FAP患者大肠黏膜有pks阳性大肠杆菌，60%有ETBF，健康对照者中这些比例分别为20%和30%。 Pks阳性大肠杆菌和ETBF的高阳性率提示非常有必要探讨两种致癌菌的作用。这两种致病菌联手导致癌变的作用在两个大肠癌小鼠模型中得到了证实。其中一个小鼠模型中，两种致病菌有明确的诱导肿瘤发生作用，而只有其中一种致病菌的小鼠很少或不发生肿瘤。 研究者认为，半数以上的FAP患者有两种致病菌，对照者中低于25%，两种致病菌有各自不同但互补的致病通路。第一步是脆弱类拟杆菌毒素降解结肠黏膜，之后pks阳性大肠杆菌粘附到结肠上皮细胞，分泌colibactin毒素诱导损伤发生。第二步是IL-17诱导炎症发生，多是ETBF生成，这可由共存的pks阳性大肠杆菌上调。 研究者指出，该研究提示只有少数肠道菌是导致结肠癌发生的关键，如果该研究发现得到进一步证实，那么通过根除大肠中这些致病菌，有望使患者更长时间免于接受结肠切除术。 |
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